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作者：李珠玉 陈海天 彭软 王子莲 游泽山
作者单位：中山大学附属第一医院
【摘要】
目的：探讨完全性葡萄胎与胎儿共存 (CMCF) 的临床特征及妊娠结局。
方法：收集并分析6例CMCF的临床资料。
结果：6例中，体外受精胚胎移植术后妊娠5例，促排卵治疗后妊娠1例；妊娠中期发现5例，妊娠早期发现1例；双胎之一完全性葡萄胎5例，三胎之一完全性葡萄胎1例；要求继续妊娠1例，要求终止妊娠4例，被迫终止妊娠1例。6例产妇均存活，胎儿存活1例。
结论：CMCF的发生可能与应用辅助生殖技术相关，其结局取决于病情发展、胎儿染色体及患者意愿。若胎儿染色体正常，且妊娠期间未出现严重母体并发症，有分娩活胎可能，但其继续妊娠的风险评估仍需进一步的研究。
【关键词】妊娠；完全性葡萄胎；双胎妊娠；多胎妊娠
完全性葡萄胎与胎儿共存(CMCF)发生率为1/100000～2/100000，国内外文献多为个案报道。随着辅助生殖技术的应用，CMCF相关报道逐渐增多。CMCF虽不常见，但其妊娠合并症发生率较高，临床决策较为困难。本研究分析了我院收治的6例CMCF病例，总结其临床特征，旨在为该病的早期诊断及治疗提供依据，现报告如下。
对象与方法
一、研究对象
2004年1月至2013年6月在我院诊断为CMCF的6例患者，其中体外受精胚胎移植(IVFET)术后妊娠5例，促排卵治疗后妊娠1例。6例均为B超拟诊妊娠合并葡萄胎，最终均经病理活组织检查(活检)确诊为葡萄胎。
二、研究方法
收集6例CMCF患者病历资料，总结其一般情况、临床表现、诊治情况与妊娠结局。
结果
一、一般情况
6例CMCF患者年龄28～35岁，中位年龄32岁。三胎妊娠之一胎为葡萄胎1例，双胎妊娠之一胎为葡萄胎5例。妊娠早期(孕9周)发现1例，余5例为孕中期发现，确诊时6例患者孕9～24周，见表1。6例患者于妊娠早期均曾行保胎治疗。
二、临床表现
1 母体
妊娠期间阴道出现不规则流血3例。葡萄胎组织范围75mm×10mm×20mm～207mm×116mm×157mm，诊断时血β人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)190～1690kU/L不等。其中病例6出现甲状腺功能亢进(甲亢)，表现为TSH 0.008 mU/L，T3 10.6 pmol/L,T4 31.0 pmol/L)，并有肝功能异常(ALT 267 U/L，AST 146 U/L)、尿蛋白阳性、血压升高(妊娠期高血压疾病)，余5例母体未出现并发症，见表1。6例B超均提示妊娠合并葡萄胎，见图1。
图1一例CMCF患者的B超影像图 A：完全性葡萄胎；B：存活胎的羊水池；C：存活胎儿腹部；D：存活胎的胎盘
2 妊娠物
病例2为三胎之一完全性葡萄胎，引产妊娠物行荧光原位杂交染色体分析，2个胎儿染色体未见异常，葡萄胎组织染色体为X单体；病例6引产妊娠物行染色体微阵列分析，提示胎儿染色体为46，XX，葡萄胎组织染色体为arr(1-22，X)×2hmz。病例3、4、5均未行引产妊娠物遗传学分析，见表1。
三、诊治情况与妊娠结局
6例中，要求继续妊娠1例，要求终止妊娠4例，被迫终止妊娠1例。病例1为要求继续妊娠者，产前诊断示胎儿染色体正常(46，XY)，孕期平顺，未出现相关母体并发症，至孕37周剖宫产一活男婴，并清出宫腔内葡萄胎组织约500g，术中出血200ml，母胎结局良好，产后10d测β-HCG，结果呈阴性。4例要求终止妊娠者，病例3予利凡诺羊膜腔注射引产及清宫术，病例2和病例5予阴道放置米索前列醇引产及清宫术，病例4予清宫术。被迫终止妊娠1例(病例6，即出现母体并发症者)，予剖宫产，术后1个月甲状腺功能、血压、尿常规恢复正常，术后2个月测β-HCG，结果呈阴性。病例4发展为持续性妊娠滋养细胞疾病(PGTD)，予化学治疗4个疗程(方案为氟尿嘧啶1g、放线菌素D250 μg静脉滴注，每日1次，连用6d)后β-HCG降至阴性，后巩固1个疗程的化学治疗，患者痊愈，见表1。所有病例术后病理均证实为葡萄胎。
讨论
CMCF是非常罕见的病种，发病率极低，其发病原因尚不完全清楚。目前多倾向于由2个卵子单独受精，其中一个正常发育成活胎，另一个因卵子质量问题出现空卵受精，遗传物质全部来源于父方，其染色体核型为二倍体。文献报道CMCF200多例，推测近年来促排卵药物和辅助生殖技术的广泛应用可能增加CMCF发生率。Bruchim等推测，诱导排卵药物如人绝经期促性腺激素(HMG)可使排出的卵子远多于1个，从而增加“空”卵发生率，这可能是完全性葡萄胎发生的原因之一。此外，辅助生殖技术可能是完全性葡萄胎发生的另一个危险因素，如胚胎在体外培养时间过长、高压力和大量培养基注射入子宫、胚胎移植时患者向下倾斜的位置、卵母细胞质量和母方或父方年龄等。本研究中的6例患者均发生于IVFET术后及促排卵药物应用后。CMCF常在妊娠中期发现，本研究6例患者中的5例在妊娠中期发现，1例在妊娠早期发现。因部分性葡萄胎(PHM)的胎儿染色体为三倍体，常合并严重畸形，大多于妊娠早期死亡，故妊娠中期发现葡萄胎合并胎儿共存首先考虑CMCF。
产前诊断CMCF的重要手段为血β-HCG检测、B超及细胞遗传学分析等。其B超的典型特征为子宫内可见有完整胎盘的胎儿，同时可见典型的葡萄胎声像(宫腔一侧为均匀密集似雪花样回声反射或蜂窝状大小不等的暗区)；正常胎盘与葡萄胎声像不相连或相连但分界线清晰(如本文图1)，存活胎儿发育正常。随着超声技术的提高，中期诊断CMCF是可靠的，但妊娠早期胎儿结构难以辨认，故对要求继续妊娠者进行产前诊断是必不可少的。因PHM多为三倍体，如胎儿同时存在，其核型也为三倍体，一般临床预后不佳，确诊后需立即终止妊娠。染色体或DNA多态性检查可准确鉴别CMCF和PHM，故应立即进行产前诊断。可行胎儿羊膜腔穿刺及葡萄胎穿刺取样，进行胎儿及葡萄胎组织的染色体核型分析及荧光原位杂交。若为二倍体，提示为CMCF。本研究6例中有2例行葡萄胎遗传学检查，结果符合完全性葡萄胎的诊断。
对CMCF患者是否继续妊娠，应遵循个体化的原则。因为处理CMCF有三大难点：①胎儿发育是否正常；②发展成为PGTD；③母体并发症。所以必须充分尊重患者的个人意愿，综合考虑患者病情，以及胎儿存活的可能性。若胎儿染色体正常，胎儿发育正常，妊娠过程中葡萄胎的体积变化不大，血清β-HCG水平平稳或有下降，未出现妊娠期高血压疾病等母体并发症，则可以继续妊娠，对葡萄胎不进行干预，让其与胎儿共存。当然应告知孕妇及家属，继续妊娠的活胎率约为25%～38%，发生妊娠期高血压疾病的风险不低于20%。本研究中，病例1产前诊断胎儿染色体正常，患者及家属要求继续妊娠，其葡萄胎组织无明显增大，血β-HCG平稳，妊娠期未出现相关并发症，胎儿发育正常，顺利妊娠至37周。若继续妊娠过程中，葡萄胎组织体积明显增大，血清β-HCG水平迅速上升，则应适时终止妊娠，因其并发症多，可出现子痫前期、阴道流血、卵巢黄素化囊肿、滋养细胞栓塞、甲亢、胎膜早破等并发症，这些不仅会影响胎儿，严重的并发症将危及患者生命。本研究病例6葡萄胎组织巨大，且增长速度快，妊娠期间出现甲亢、尿蛋白、血压升高，被迫终止妊娠。
相对于PHM合并活胎，CMCF发生母体并发症的几率要高很多，且有更高的风险发展为PGTD。有关CHMF患者发展为PGTD的发生率，不同学者持不同意见。Sebire等统计了77例CHMF中PGTD的发生率为19%，和单纯的完全性葡萄胎发展为PGTD(16%)的几率相似，且继续妊娠和直接结束妊娠相比并不增加发生PGTD的风险。丁志明等研究5例此类患者未见发展为PGTD者。相反，Matsui等研究了72例CHMF后认为，发生PGTD的风险可高达30.6%，而且在遗传学检查确定为父系来源时风险进一步增加至50%。本研究有1例发生PGTD(16.7%)，经化学治疗4个疗程后血清β-HCG转阴。
CMCF活胎妊娠的分娩方式推荐剖宫产术。葡萄胎状胎盘常位于子宫下段，阴道流血风险较大。Klatt等报道CMCF中的葡萄胎成分是前置胎盘，建议在分娩前预防性应用子宫动脉球囊导管预防产后出血。本研究中，病例1胎盘位置正常，孕足月行剖宫产术，术程顺利，术中出血不多。
CMCF终止妊娠的方式尚无统一方案。在日本，妊娠早期一般选择清宫术，妊娠中期则多用阴道内放置前列腺素制剂终止妊娠。Koyama等报道1例妊娠中期(16周)CMCF患者阴道内放置前列腺素制剂终止妊娠，过程顺利且流血少。我国丁志明等则建议清宫，术前4～6h于子宫颈管放置硅胶棒，使子宫口扩张足够大，能在短时间内迅速清除大部分宫腔内容物；并于术中在直肠放置米索前列醇促宫颈成熟。本研究中1例妊娠早期终止妊娠者选择清宫术；4例妊娠中期终止妊娠，2例采用阴道内放置米索前列醇引产，1例使用利凡诺羊膜腔内注射引产(此例患者为瘢痕子宫，2010年曾行子宫下段剖宫产)，引产过程出血多即予钳刮清宫，引产过程及清宫过程出血共约1000ml，故需警惕瘢痕子宫发生大出血。本研究中病例6孕19周被迫终止妊娠，其葡萄胎组织范围大，692新医学2015年10月第46卷第10期子宫巨大，且子宫肌壁菲薄，为降低引产宫缩时滋养细胞栓塞的风险，采用剖宫取胎，术程顺利。
综上所述，CMCF的发生可能与辅助生殖技术的应用相关。CMCF的结局取决于胎儿染色体、病情发展及患者意愿。若胎儿染色体正常，且孕期未出现严重母体并发症，有分娩活胎可能，但其继续妊娠的风险评估仍需进一步的研究。若选择终止妊娠，终止妊娠的方式亦需慎重选择。该研究可供临床工作参考。
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