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帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种常见的神经系统变性疾病，脑深部电刺激（deepbrain stimulation，DBS）的出现为那些对药物不敏感，或因不良反应而无法耐受药物治疗的PD患者带来了希望。DBS的参数调节对于患者的疗效非常重要。本文将重点介绍低频刺激（low frequency stimulation, LFS）、交叉电脉冲和变频刺激（variablefrequency stimulation, VFS）。
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右。在我国，65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%。PD起病隐袭，进展缓慢。临床上主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍。抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状也是PD患者的常见表现（图1）。这些症状对患者生活质量的影响非常大，因此PD已成为患者及其家庭、以及社会的沉重负担1。
图1. 帕金森病（Parkinson’sdisease, PD）
目前PD的治疗只能改善症状，不能阻止病情的进展，也无法治愈疾病。药物治疗包括单胺氧化酶B抑制剂、多巴胺受体激动剂和儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂等。康复治疗、心理治疗及良好的护理也能在一定程度上改善症状。早期PD对药物较敏感，但随着病情进展，药物疗效逐渐减退，且可能出现严重的不良反应，如异动、剂末现象、开关现象等，患者的生活能力仍将日渐下降以致不能独立生活1。脑深部电刺激（deepbrain stimulation，DBS）的出现为那些对药物不敏感，或因不良反应而无法耐受药物治疗的PD患者带来了希望2。 DBS是指在大脑中植入电极，发放电脉冲至控制运动的相关神经核团，从而调控异常的神经电活动，达到减轻和/或控制症状的目的，是目前治疗原发性PD、特发性震颤和肌张力障碍等最有效、最安全的手段之一。DBS最早在20世纪50年代用于顽固性疼痛的治疗，后又用于治疗癫痫。自1987年Benabid等人开始采用DBS刺激丘脑腹外侧核治疗PD震颤和特发性震颤获得成功后，DBS得到了快速发展，已逐渐取代传统的毁损手术。我国从1998年开始运用DBS治疗PD。 DBS系统包括植入脑内的电极和植入体部的脉冲发生器（图2）。电极与植入皮下的脉冲发生器相连。脉冲发生器接受外部控制器的调节，可发放不同类型的电刺激。医生可根据所选择的刺激模式（单级或双极）及刺激触点，对刺激的电压、脉宽和频率进行调节，从而使患者得到最佳的DBS刺激治疗（图3）。 图2. DBS系统 图3. 脑深部电刺激的治疗过程
DBS的参数调节对于患者的疗效非常重要。DBS的参数包括刺激触点的组合、刺激幅度（主要为电压）、脉宽和频率。由于刺激幅度直接决定了电场的范围，因此它是最重要的参数之一。对刺激频率的控制是一个更为复杂的过程，因为刺激频率与临床症状之间的关系难以归纳总结出规律。事实上，特定的刺激频率对不同症状的影响，或改变刺激频率后不同症状的改变情况，并不是相同的；在某一特定的频率刺激下，一些症状会得到改善，而另一些则会恶化3。因此，对DBS刺激频率的调整有高频刺激（highfrequency stimulation, HFS）、低频刺激（low frequency stimulation,LFS）和变频刺激（variablefrequency stimulation, VFS）4。HFS最为常用，在此不做进一步介绍。除了频率调整外，比较新颖的改变触点组合、刺激幅度和脉宽的方式为交叉电脉冲刺激4。本文将重点介绍LFS、交叉电脉冲和VFS。 1. 低频刺激 HFS是指大于100Hz的频率（通常为大于130Hz），最为常用，因其对于大多数左旋多巴敏感性的帕金森症状（主要为运动症状）是有效的。但HFS对中轴症状（如姿势步态异常、吞咽困难等）的改善并不持久，或不会改善、甚至恶化这些症状3。因此，LFS（小于100Hz，通常为60或80Hz）引起了人们的兴趣，对LFS的研究也日益增加，比如LFS电刺激脚桥核治疗步态异常、LFS刺激丘脑底核治疗言语障碍等。 肌强直和肢体震颤是PD的主要症状，但它们对刺激频率的反应并不相同。肌强直对β频段（8-35 Hz）的LFS的反应性好于HFS，这可能是由于中枢神经系统的相关神经元在维持肢体正常姿势的状态下，局部电场的电位处于β频段，因此这一频段的LFS被认为是与正常状态一致的情况。而肢体震颤这一不正常的状态本身就是由低频率的神经活动导致的，因此LFS可能恶化震颤的症状，相反，HFS则可能通过使神经元保持在不应期而改善震颤症状3。 姿势步态障碍是PD的中轴症状之一，包括慌张步态，即患者行走时越走越快，不易止步，以及PD晚期的冻结步态，表现为行走时突然出现短暂的不能迈步，双足似乎粘在地上，须停顿数秒钟后才能再继续前行或无法再次启动。HFS从受刺激的核团传播到运动区神经元后，患者的步态障碍会更严重。动物实验也表明，对运动区神经元进行HFS会破坏步态。相反地，LFS可以恢复运动区正常状态下的神经振荡，因为运动区神经元的活动频率在8-29 Hz。 吞咽困难也属于中轴症状。动物实验表明，吞咽时，口咽运动神经元的放电模式为40～50 Hz的放电后伴随10～20 Hz的放电。因此，HFS可能会破坏这种模式，故不适用于改善吞咽困难的症状，而LFS则会改善这些症状。 2. 交叉电脉冲 交叉电脉冲刺激模式是在一侧电极上设置两组不同程序的交替刺激，这两组程序的频率相同，但可有不同的触点组合、电压和脉宽。两组程序的电脉冲交替刺激可合理规划刺激区域范围、规避不良反应，因此该方法可用于治疗复杂的症状，在疗效和不良反应之间寻找最佳平衡，适用于常规程控方式疗效欠佳的患者4。 3. 变频刺激 传统的电刺激采用恒频刺激，即对患者的大脑核团进行单一频率的电刺激。如前所述，HFS在临床中能够对PD患者的基本运动症状带来持续的、长期的改善，而对PD患者的中线症状如步态障碍的改善效果不佳，部分患者反而出现症状加重的情况。对于行丘脑底核（subthalamicnucleus, STN）DBS的PD患者，HFS改为LFS后，其步态障碍可相应改善，但震颤、僵直症状控制不佳。而VFS是采用不同频率切换交替刺激核团（图4），有助于改善步态障碍等症状。因此对于有步态障碍的患者，可以尝试应用VFS4。 图4. 变频刺激
研究显示，除步态障碍外，HFS还可能诱导或加重构音障碍，而LFS可以改善构音障碍，但对运动症状的改善不佳。PD患者构音障碍表现为单一音量、单一音调、重音减少、有呼吸音或失声现象。VFS作为一种高低频交互刺激的模式，或许能够改善PD患者运动障碍的同时，也能改善构音障碍。 VFS作为一种新疗法，将高低频刺激组合至一起，不仅未使PD患者的运动症状恶化（甚至可以改善运动症状），还能改善患者的步态障碍或构音障碍。虽然这些症状改善的长期效果尚需大样本研究进一步证实，但VFS显示出的相比于HFS的优势充分说明了其发展前景。 STN通过基底神经节的一部分与外侧苍白球相联，而内侧苍白球的活性受到外侧苍白球与STN核的传入信号的影响。电刺激可改变STN神经元的活性，从而影响内侧苍白球（internal segmentof globus pallidus，GPi）的活性，进而影响丘脑直至大脑皮层的活性。VFS的原理可以部分被解释为LFS（60-80Hz）和HFS（130Hz）通过改变STN和GPi神经元的放电模式来分别改善PD中轴症状（LFS）或运动症状（HFS），将两者结合起来，则可以发挥各自的功能，达到同时改善PD中州症状和运动症状的目的7。 4.总结与展望 我们的大脑本质上是一个电化学器官，电活动是神经细胞的基本特征。DBS技术通过改变关键核团的电活动，来改善一些神经系统疾病，如PD。因此，DBS的用途非常广泛。然而，由于DBS的机制尚未阐明，且神经系统的电活动变化非常大，再加上患者的个体差异等因素，使得DBS的效果并非总是很好。因此，DBS参数的调整对于控制患者的症状来说非常重要。通过对以上三种新的DBS刺激模式的进一步研究，相信未来对于PD等疾病的DBS治疗将会越来越成功。 参考文献：
文章校审：向日葵、Sophia 更多链接：丘脑底核变频刺激改善帕金森病冻结步态； |
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