一石二鸟——免疫治疗或给病毒相关性肝细胞癌带来双重获益！

既往的抗肿瘤治疗，包括化疗、分子靶向治疗（如美罗华等），在抗肿瘤治疗的同时可能引起肝炎病毒的再激活。而对于病毒肝炎相关性肝细胞癌患者而言，控制好肝炎病毒甚至成为抗肝癌治疗的重要组成部分。

新型的免疫治疗，包括抗PD-1抗体、抗CTLA-4抗体等，在恶性黑色素瘤、NSCLC、肾癌等肿瘤中屡获佳绩。在肝细胞癌治疗上，陆续开展的临床研究亦显示出良好前景。而最新的研究显示，这类药物不但对肿瘤有杀伤作用，同时帮助机体增强病毒特异性T细胞的激活，从而更好地控制肝炎病毒。这无疑给病毒相关性肝细胞癌的治疗带来双重获益！

越来越多的临床前的数据显示，T细胞相关性免疫抑制分子是慢性肝炎免疫抑制的关键因子。在急性病毒肝炎中，PD-1和CTLA-4在症状期上调，在恢复期回复。而在慢性感染中，病毒释放大量的抗原，T细胞长期暴露于大量的抗原后导致T细胞的耗竭或失能，最终纵容病毒的更进一步慢性化过程。抗原提呈细胞表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2。PD-1通过连接它的配体PD-L1/PD-L2，导致免疫反应的刹车。这条通路的抑制剂被称为免疫checkpoint抑制剂，还有其他的通路提供相似的功能，如LAG-3，Tim-3，CTLA-4和OX40。但在阻止T细胞从正常组织中调运和增殖上，PD-1通路最为常见。

    在慢性感染的仓鼠模型中已明确观察到，在急性感染时PD-1表达上调，感染被清除时下降。在另一个小鼠模型中，HBV持续感染的小鼠CD8 和CD4 T细胞的PD-1表达增加，而在HBV清除的小鼠中PD-1恢复正常。PD-1/PD-L1阻断剂增加了肝内T淋巴细胞HBcAg特异性IFN-γ的生成。另外，PD-1抗体通过阻断PD-1与PD-L1的相互作用逆转肝内T淋巴细胞的耗竭，并清除HBV。研究显示了PD-1阻断剂逆转HBV感染小鼠体内的免疫抑制和HBV病毒的持续。

   免疫治疗用于病毒性肝炎的临床研究目前有限。在一个随机、双盲、对照的剂量爬坡的临床研究中，54例既往IFN或其他先前治疗失败的慢性I型HCV感染者按5:1随机分组，接受单个剂量的Nivolumab（抗PD-1抗体）或安慰剂。剂量设置0.03-10mg/kg（mpk）6个等级。治疗有效定义为HVC- RNA在2次连续测量中有0.5log的下降。54名患者中有6名患者看到疗效，其中4名在10mpk组。值得注意的是1例患者得到了病毒的完全清除，并持续至现在。而另1例患者在治疗过程中降至不可测量以下，但不久反弹。不良事件多为轻到中度，且大多数无需处理自行恢复。

在另一项研究中，21例HCV感染的HCC患者中应用Tremelimumab（CTLA-4抗体）治疗，安全性良好，未观察到任何严重免疫相关不良反应。DCR为76.4%，同时显示了显著的病毒载量的下降。抗病毒效应与增加的特异性HCV免疫反应密切相关。

由于国外HBV感染者、及HBV感染相关性肝细胞癌患者相对较少，更多的、涵盖HBV感染的数据等待国内临床研究的逐步开展。但这些临床前的数据以及HCV相关的临床研究使我们有理由相信，以PD-1和CTLA-4为代表的免疫治疗不仅在抗肿瘤上发挥作用，同时可能在病毒相关性肝细胞癌的病因学上给予重力一击！

供稿：解放军八一医院

全军肿瘤中心内四科

寻琛主治医师