药品生产工艺核对还能进行下去吗？

作者：北重楼  来源：蒲公英

2016年08月11日一声惊雷响起，CFDA发布了——《总局办公厅公开征求《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）》的意见》。在过去的这一年里CFDA发布了不少配套政策：例如：2016年12月23日，CFDA药品审评中心发布的《已上市药品生产工艺信息登记模板公开征求意见的通知》；2017年01月10日，CFDA药品审评中心发布的关于《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》征求意见的通知；2017.08.29发布的《总局关于发布已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则的通告（2017年第140号）》……，但是工艺核对还是迟迟没有展开……

工艺核对真的很难吗，或许只有经历过2007年药品注册管理办法之前的制药人更明白。通过网上的信息收集，我们可以发现如下一些注册工艺与实际工艺不一致的历史因素：

1、早期的处方工艺早已因为企业几次收购易主已经遗失，留下来的谁也说不清是不是注册工艺，只能顺着能找到的工艺规程或者再注册申报资料，这一部分企业品种应该大部分是2007年之前；对于这一部分企业怎么做工艺核对，除非国家局或者省局还能留有90年代、80年代企业申报资料，甚至有些企业品种是文革或者更早期审批的，想找到这部分资料，企业估计不容易。对于这些品种怎么核对？拿再注册申报资料吗，似乎不妥；

2、注册工艺因为2008年之前国家局没有关于开展研制和生产核查的政策，很多都是用实验室的小设备做出来的，往往无法在生产线上实现商业化生产，不少都是企业拿到批准文号后在生产线上进行工艺改进，但是由于早期的工艺变更一部分由于审批速度慢的原因，很多企业等不起，于是要么采用把一个大的变更分成N个小变更，要么就隐瞒不报。这一部分应该是企业在当时条件下认识不够，记得GMP里对于变更在2010修订版里才有专门的章节，这个说明了变更控制理念在此前对于中小企业很淡薄。

总而言之，对于制药人来说，注册工艺与实际生产工艺不一致这个问题并不是什么新问题，是一个历史因素、企业、监管等多方面因素导致的，此时再去追究也已惘然，我们应该着眼于未来。

正如对于国内仿制药质量疗效与原研药有很大差距，就像一些新闻说的我们的部分仿制药是安全无效，老百姓不是买不到药，而是买不到好药，所以我们现在开展了仿制药一致性评价，而不是一刀切，直接让企业停产。那么工艺核对为什么不能从工艺登记开始呢？

工艺登记可能会使部分有问题的工艺变更成为合法工艺，从而对患者产生影响，但是我们想想早期的注册法规不健全的时候，很多工艺是实验室工艺，那个时候注册工艺就是好工艺吗，在小编看来一个好的工艺应该能持续稳定生产出安全有效稳定能够治愈或者控制患者病情；不说2002-2006年那段申报资料复印时代复印出来的药品有多少是合格的，有多少注册工艺是符合要求，就说2015年722临床核查惨案，足以说明了早期以批文为导向的研发存在很大问题，由此引发的注册工艺与实际生产工艺不一致就不足为奇了。

从工艺登记开始其实更应该是向企业传导一种新的理念（以临床、患者为导向的研发注册理念），鼓励企业对产品二次开发和上市后再评价（每次到FDA网站搜索原研药看到他们一堆的临床研究，而我们国内就相对少……），自主把问题工艺解决好。

其次工艺登记后可以让检查员在检查企业对工艺不一致有依据蓝本。再次监管应该在变更审批上为企业提供一些快速通道，不仅仅是重大变更应该经过审批，而且是对于微小变更或者不影响产品质量的变更以年报形式向省局或者专门的备案平台备案。此外目前逐渐为国家局重视的不良反应监测制度，很大程度上也是可以为企业产品工艺和质量好坏提供一面镜子。

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