肿瘤转移是导致肿瘤临床治疗失败以及多数癌症患者死亡的主要原因，研究发现，促进肿瘤转移的一个关键因素是在特定位点形成有利于肿瘤转移的微环境，称为肿瘤转移前微环境（pre-metastatic niche，PMN）。近年来，肿瘤转移前微环境领域受到越来越多国际学者的关注并成为热点研究方向。该领域取得的一系列研究进展对深入阐明肿瘤转移机制，以及设计更有效的癌症诊断和治疗策略具有重要意义。 曹雪涛院士与刘洋博士在Cancer Cell 杂志[2016, 30(5): 668-681]发表了题为《肿瘤转移前微环境的特征与作用》的述评论文，论文评述了肿瘤转移前微环境的形成机制、组成特征及其促肿瘤转移的过程，首次提出肿瘤转移前微环境的六大特征，并对该领域的临床应用及未来研究方向进行了展望。 作者首先介绍了肿瘤转移前微环境的分子与细胞组成及其调控机制。原位肿瘤在转移前能够在特定器官组织部位诱导形成有利于肿瘤细胞转移的微环境，该肿瘤转移前微环境的形成需要肿瘤分泌因子、抑制性免疫细胞的动员募集以及该组织部位基质组分炎性极化等三个主要因素的相互作用。此外，局部缺氧与细胞外基质重塑也会促进肿瘤转移前微环境的形成（图1）。 图 1 肿瘤转移前微环境的诱导与形成 Fig.1 Induction and formation of the pre-metastatic niche 同时，文章对促进肿瘤转移前微环境形成的关键分子与细胞成分以及潜在机制进行了全面汇总（表1）。原位肿瘤分泌的组分对于在远端位点诱导形成新的肿瘤转移前微环境具有重要作用，一些重要的肿瘤分泌物质主要包括肿瘤来源分泌因子(tumor-derived secreted factors, TDSFs)、细胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)等。肿瘤分泌物质动员的骨髓来源细胞(bone-marrow-derived cells, BMDCs)及特定免疫细胞均被募集到远端位点，进一步分泌促肿瘤转移的炎性因子与生长因子等，与远端组织位点的基质细胞(host stromal cells)共同重塑该微环境，使其有利于肿瘤细胞的定植、扩增与转移。例如，曹雪涛院士研究团队2016年在Cancer Cell发表的论文报道，肿瘤分泌的外泌体RNA (tumor exosomal RNAs)通过激活肺上皮细胞TLR3产生趋化因子，由此募集中性粒细胞到肺部并诱导肺肿瘤转移前微环境的形成，促进了肿瘤定向转移到肺部。 表 1 促进肿瘤转移前微环境形成的分子与细胞成分 Tab. 1 Molecular and cellular components promoting pre-metastatic niche formation 作者首次提出肿瘤转移前微环境的六大特征：免疫抑制、炎性反应、血管生成及通透性增强、淋巴管生成、亲器官性和重编程，为深入认识转移前微环境促进肿瘤转移的机制提出了新观点（图2）。 图 2 肿瘤转移前微环境的特征 Fig. 2 Characteristics of the pre-metastatic niche 基于肿瘤转移前微环境的形成过程以及与肿瘤转移的时空关系，作者从新的视角将肿瘤转移划分为四个有序进行的阶段（图3）。在准备阶段(A. Priming phase), 原位肿瘤产生各种可溶性因子，这些因子可在新的器官组织位点或者同一器官的非原位肿瘤位点诱导形成一个非成熟的肿瘤转移前微环境。许可阶段(B. Licensing phase)中，在肿瘤分泌因子的动员下，BMDCs以及免疫抑制性细胞继续被募集到特定位点，并与此处的基质细胞共同作用，改变局部微环境，使其形成利于肿瘤细胞定植的成熟的肿瘤转移前微环境。随后进入肿瘤转移的起始阶段(C. Initiation phase)，循环肿瘤细胞到达并定植在肿瘤转移前微环境中，其中的一些存活或者进入休眠状态（直至微环境适合肿瘤细胞生长）；条件成熟的肿瘤转移前微环境能够促进肿瘤细胞的定植与生长，并形成微小转移(micrometastases)。在最后的进展阶段(D. Progression phase)，肿瘤转移前微环境能够承载更多转移而来的肿瘤细胞，促进这些肿瘤细胞的扩增与转移进程，最终形成临床可见的转移病灶(macrometastases)。 图 3 肿瘤转移前微环境在促进肿瘤转移过程中发挥的作用 Fig. 3 Role of the pre-metastatic niche in the promotion of tumor 对于肿瘤转移前微环境在肿瘤防治中的潜在应用价值，作者主要从两方面进行了讨论：（1）靶向破坏肿瘤转移前微环境的形成与功能，如，通过阻断有利于肿瘤转移前微环境形成的分子生成，抑制BMDCs的募集，扰乱微环境中基质组分、BMDCs与免疫抑制性细胞的相互作用，破坏微环境的免疫抑制特征，或者重新激活微环境中抗肿瘤免疫应答都有望成为控制肿瘤转移的方法；（2）寻找可预测肿瘤转移的生物标志物，例如，有研究证实，前列腺癌细胞分泌的外泌体miR-34a以及肺腺癌细胞外泌体miR-192水平的降低可以指示肿瘤发展程度与转移阶段。 文章最后，作者提出几项亟待解决的科学问题，包括：（1）在肿瘤转移的不同阶段，转移前微环境六大特征的时空调控功能是什么？（2）是否所有的原发性肿瘤都会创建转移前微环境，还是只有在特定的条件下，如炎症或低氧？3）宿主系统和局部的免疫抑制和炎症对转移前微环境的形成及其转移促进功能有多重要？4）原发性肿瘤微环境与转移前微环境形成对于肿瘤转移起始的因果关系是怎样的？5）在手术切除原发性肿瘤等处理后，转移前微环境的形成还会发生吗？6）如何才能有效靶向转移前微环境，从而阻止肿瘤转移呢？目前存在的这些治疗方案（如放疗、化疗、靶向治疗或免疫疗法）是如何影响转移前微环境的呢？同时，作者对该领域值得关注的前沿发展方向进行展望，指出未来研究应更加明确驱动转移前微环境形成的机制，识别它们的特征以及对肿瘤转移的效应。该文章对了解肿瘤转移前微环境以及发展肿瘤防治新策略具有重要指导意义。
来源：选自医学空间战略合作伙伴《中国肿瘤生物治疗》杂志，转载请标明出处！ |
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