 华中科技大学协和医院 伍钢教授 非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%，其中1/3左右为局部晚期。局部晚期非小细胞肺癌，尤其是肿瘤局部侵犯明显（如T4）或有广泛的纵隔淋巴结转移（N2/N3）患者的治疗面临着巨大的挑战。不仅如此，ⅢA和ⅢB期NSCLC有着较大的区别，治疗和预后也有着显著的差异。 目前，放射治疗仍然是局部晚期NSCLC的重要治疗手段之一，本文就放射治疗在局部晚期NSCLC治疗中的现状及进展进行讨论。 可手术的局部晚期非小细胞肺癌的放射治疗 因为缺乏前瞻性、随机对照研究数据，对于偶然性ⅢA（N2）的患者，术后放射治疗（post-operative radiotherapy PORT）仍然是有争议的。但是，通过对一项临床研究的回顾性分析和一项来自SEER数据库的分析发现，ⅢA期（N2）的患者进行术后辅助放射治疗可以潜在获益。此外，来自美国国家癌症数据库（NCDB）的回顾性分析和ANITA研究的亚组分析同样也提示，PORT能够为N2患者带来生存的获益。一项正在欧洲进行的大型研究LungART同样被用于评价这一治疗策略的获益，结果值得我们期待。 术前诊断为ⅢA（N2）的NSCLC有多种综合治疗策略选择，包括诱导化疗联合手术、新辅助放化疗联合手术及根治性同步放化疗（ⅠA级）。ESPATUE这项Ⅲ期临床研究入组了可手术切除的ⅢA期和部分ⅢB期患者，均采用3周期的顺铂 紫杉醇诱导化疗，并予以45Gy/30F/3W胸部放疗联合顺铂 长春瑞滨同步化疗，后随机分组为根治性手术组和推量照射组（65Gy-71Gy）。随访78个月后，手术组与根治性放疗组的总生存率（OS）分别为44％和40％（P=0.34），且两组的无进展生存率也没有明显差异，提示这两种综合治疗策略均可用于Ⅲ期NSCLC患者。另一项多中心、前瞻性、随机对照的临床研究对比了术前经细胞病理学证实的ⅢA（N2）患者，单纯根治性同步放化疗与新辅助同步放化疗联合手术治疗的疗效预后。研究发现，对于潜在可切除的ⅢA（N2）的患者，两种治疗模式并未显示出生存的差异，手术组仅观察到了PFS的延长。Pless M等完成的随机对照Ⅲ期临床研究结果显示，对于经细胞病理学诊断的ⅢA（N2）的NSCLC患者，术前新辅助化放疗较单纯术前新辅助化疗在OS和PFS都有显著获益。对于部分中央型局部晚期NSCLC（T3N2/T4N0-1）患者，多项研究表明，术前同步放化疗的诱导治疗可以达到理想的降期效果，并可获得长期生存的获益。 不可手术的局部晚期非小细胞肺癌的放射治疗 对于不可手术的ⅢA（N2）和ⅢB期的患者而言，基于多项Ⅲ期临床研究及一项Meta分析，根治性的放化疗仍然是治疗的首要选择，并且，同步治疗比序贯治疗会有更加明显的生存获益。对于不适合同步放化疗的患者，可给予诱导化疗并序贯根治性放射治疗。CALGB 8433研究发现，序贯化放疗与单纯放疗的5年生存率分别为17%和6%。多项随机对照研究和荟萃分析提示，加速或超分割放疗可改善患者的生存，但实施繁琐，并有着更多的急性毒性反应（主要为急性放射性食管炎）。 同步化疗 同步放化疗中最佳化疗方案尚未确定，但含铂双药方案仍是同步放化疗的标准方案。目前临床上使用最广泛的方案是EP方案和PC每周方案。尽管PC每周方案做为一个标准的对照方案在多项大型临床试验中被使用，但它目前仍并未被广泛接受。一项来自国内单中心的回顾性研究评价了PC三周方案同步胸部放疗治疗局部晚期NSCLC的疗效和安全性，并与EP方案进行比较。结果显示，PC组和EP组在疗效上无统计学差异（ORR：33.3% vs 46.4%，DCR：86.7% vs 92.9%，P=0.638；PFS 6.6个月 vs 12.2个月，P=0.389；OS 16.1个月 vs 22.1个月，P=0.555）。也有随机对照的Ⅱ期临床研究显示，EP方案同步放疗较PC方案同步放疗能够获得更好的生存获益。此外，一项多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究（CAMS）比较了EP方案/PC方案联合同步放疗，在局部晚期NSCLC患者中的疗效。研究结果同样提示，EP方案较PC方案能够为患者带来更多的生存获益。一项针对局部晚期非鳞NSCLC的随机对照的Ⅲ期临床研究（PROCLAIM研究）显示，相对于EP方案， AP（培美曲塞＋顺铂）同步胸腔放射治疗在ORR、PFS和OS方面，均未显示出统计学差异。但AP同步放疗显示出延长PFS的趋势，且显著降低了药物相关性3/4级不良事件发生率。 同步TKI治疗 SWOG 0023研究、CALGB 30106研究、美国MD Anderson癌症中心的临床研究、以及来自西班牙的前瞻性、多中心、随机对照的Ⅱ期临床研究均提示，对于未经选择的Ⅲ期NSCLC，放化疗联合TKI治疗并不能带来治疗的获益。基于上述研究结论，有研究者尝试单纯放射治疗联合TKI治疗局部晚期NSCLC，CALGB 30605研究(RTOG 0972)结果显示，治疗组中位PFS和OS分别为11个月和17个月，1年总生存率为57%，高出试验预设50%，展现出良好的治疗效果。此外，来自日本的一项小样本的临床研究结果显示，对于EGFR敏感突变的局部晚期NSCLC（选择性人群），放射治疗联合TKI治疗有望获得长期的生存获益。目前同步放化疗仍是局部晚期NSCLC的主要治疗模式，而放疗联合分子靶向治疗仍在探索之中。国内已开展多项单纯胸部放射治疗联合TKI治疗EGFR敏感突变的不可切除的局部晚期NSCLC的临床研究（RECEL 、RT0901研究），用以评价该治疗模式的疗效及安全性，初步结果令人鼓舞，最终结果值得期待。 同步抗血管生成治疗 有研究表明，局部晚期NSCLC单纯放疗后局部未控和复发率高达60-80%，主要原因是实体肿瘤含有对放射线抗拒的乏氧细胞，抗肿瘤血管生成治疗能使肿瘤血管正常化，从而改善肿瘤乏氧，增加肿瘤的放化疗敏感性。因此，抗血管生成治疗联合放化疗成为治疗局部晚期NSCLC一种新的探索模式。然而，贝伐珠单抗联合放化疗治疗局部晚期NSCLC的Ⅰ期临床研究，却因严重的肺毒性，仅入组6例就提前关闭。一项Ⅱ期临床研究评价了另一种抗血管生成药物恩度，联合放化疗治疗局部晚期NSCLC的临床疗效。总有效率为77.3%，1年OS率为80.7%，1年PFS率为51.1%，具有较好的近期疗效且并未增加治疗相关毒性。国内最新一项前瞻性、多中心Ⅱ期临床研究（HELPER STUDY）的初步结果，评价了该药隔周持续静脉泵注联合同步放化疗对不可切除Ⅲ期NSCLC 的有效性及安全性。共73例患者入组, 63例可进行评价，中随访时间13.6个月,随访期间21例死亡,15例死于肺癌进展。中位PFS为14.8个月，1年PFS率、OS率分别为51%、78%。恩度泵注给药提高了患者依从性，联合同步放化疗治疗不可切除Ⅲ 期NSCLC近期疗效和耐受性良好。该研究成功入选“2017 Best of ASTRO”，最终结果将于2017年ASTRO大会正式公布。 同步放化疗后的PD-L1维持治疗 随着免疫检查点抑制剂治疗在晚期NSCLC治疗中的成功，免疫治疗时代也随之到来。不仅仅在晚期NSCLC，免疫治疗也慢慢进入了局部晚期NSCLC的综合治疗。正在进行的一项全球多中心、随机、双盲的临床研究（PACIFIC研究）的结果值得期待。 不可手术的局部晚期NSCLC的放疗剂量 不可手术的局部晚期NSCLC，临床常用的放射治疗剂量多为每日常规分割照射（1.8-2.0Gy/F），总剂量60-66Gy。RTOG 0617研究中，患者随机分为常规放疗组(60Gy)、常规放疗 西妥昔单抗组、高剂量放疗组(74Gy)和高剂量放疗 西妥昔单抗组。入组患者均采用PC方案同步化疗，并予以2周期的巩固化疗。研究结果最终显示，高剂量放疗组中位生存期低于常规剂量组(高剂量放疗组20.3个月，常规剂量放疗组28.7个月，P=0.004)，同时联合靶向治疗也未能有效提高治疗效果(西妥昔单抗组25个月，无西妥昔单抗组24个月，P=0.29)。高剂量放疗组中位生存较差的原因可能与正常组织限量，其靶区内剂量分布较差、心脏毒性以及肺毒性较高有关。一项来自NCDB，2004-2012年接受放射治疗的33566例Ⅲ期NSCLC患者的生存疗效分析显示，放疗剂量与生存获益成正相关，与59.4Gy治疗组相比，高剂量组有着更好的生存获益。按照病人特征、人口学特点、肿瘤和治疗相关参数进行配对分析，高剂量组的生存获益仍然存在，并且70Gy组的OS优于66Gy组，但接受过高放疗剂量（≥71Gy）的患者的OS和生活质量均有下降。因此，合理适中的放疗剂量是较为理想的选择。 质子放疗在局部晚期NSCLC放疗的应用 多项研究表明，IMRT在剂量学及肿瘤治疗疗效方面均优于3D-CRT。随着放射治疗技术的不断进步，质子治疗在局部晚期NSCLC中得到了越来越广泛的重视。美国Emory大学Winship癌症研究中心回顾性分析了来源于NCDB的资料，2004－2012年间接受胸部放疗的Ⅰ-Ⅳ期NSCLC患者中，Ⅱ、Ⅲ期的病人占59%。研究结果表明，接受质子放疗的患者较接受光子放疗的患者有显著的生存获益。另外，来自于日本Tsukuba大学的多项研究表明，肺部质子放疗中，对正常肺组织的保护显著优于光子适形放疗，并且CTV体积越大这种差异性越明显。对于不可手术的Ⅲ期肺癌患者来说，单纯的质子治疗并不一定能够带来更好的生存获益，而质子治疗与化疗联用无论在安全性还是生存上都有明显的优势。更多Ⅲ期临床研究的结果值得我们期待。适形调强质子放射治疗（IMPT）技术是质子治疗的新技术，能够进一步提高质子放疗的准确性，相关研究表明IMPT的剂量学优势优于被动散射质子放疗，且对心脏、肺、食管等器官的保护作用也优于调强适形放疗（IMRT）和被动散射质子放疗（PSPT）。但其射程的不确定性和呼吸运动带来的剂量偏差以及胸部组织密度不均匀导致的剂量偏差，为其治疗的最大难点。相关共识能为我们提供目前最为合理的解决方案。 综上所述，放射治疗是局部晚期非小细胞肺癌的主要治疗手段，但是放射治疗的联合治疗模式和治疗时机的选择仍然面临着很大的挑战。如何将分子靶向治疗、抗血管生成治疗、免疫治疗与放射治疗联合应用，从而为患者带来更多的获益，是未来局部晚期非小细胞肺癌治疗的研究方向。 |
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