生物医药行业深度报告：融合蛋白：从technique到science的进阶之路

重磅品种的摇篮，整体市场 180 亿美元。 融合蛋白是指利用基因工程等技术将某种具有生物学活性的功能蛋白分子与其他天然蛋白（融合伴侣）融合而产生的新型蛋白。功能蛋白通常是内源性配体（或相应受体），如细胞因子、激素、生长因子、酶等活性物质， 融合伴侣主要包括免疫球蛋白、白蛋白、转铁蛋白等。主要作用有两点： 1）提高功能蛋白的稳定性、延长在体内的代谢时间； 2）融合一个或多个功能片段，形成高效靶向药物。自 1998 年全球第一个融合蛋白药物依那西普上市以来，全球已经上市了13 个 Fc 融合蛋白药物、 2 个白蛋白融合蛋白药物、 1 个 CTP 融合蛋白药物，合计约 180 亿美元市场规模。 其中依那西普年销售额超过 90 亿美元，阿柏西普 40 亿美元、度拉鲁肽 9 亿美元。

融合蛋白在长效技术中优势明显。 人体内存在的天然活性物数量巨大，但目前作用机制明确、应用到治疗领域的仅几十种，并且由于大部分稳定性差、半衰期短，直接作为药物使用需要频繁给药，在临床应用上受到限制。目前蛋白（多肽）药物长效化的实现策略主要包括聚乙事醇化（PEG）、蛋白融合、微球化、糖基化或脂肪酸修饰。几种长效技术各有优劣： PEG修饰应用超过 20 年，而 PEG 作为人体内异物有潜在风险；微球对技术和个性化要求高，同时对大分子药物的损耗大；糖基化、脂肪酸修饰等技术的缺点在于后期的修饰改造、纯化较为复杂。融合蛋白技术主要依靠融合伴侣的长效机制，可通过 FcRn 介导的循环途径和增加分子大小来延长半衰期；仍基因水平将融合伴侣与效应分子连接在一起，不需要额外的化学修饰，纯化、制备过程简单，质量控制也相对容易，综合来看是非常有前景的一种长效化手段。

常用的融合伴侣包括抗体 Fc、人血清白蛋白和 CTP。 其中 Fc 融合蛋白应用最多，可利用抗体 Fc 段介导 ADCC、 CDC 等各种生物学功能，并可根据 4 种亚型介导的细胞毒差异选择融合伴侣。明星产品依那西普、阿柏西普、康柏西普、度拉鲁肽均属于 Fc 融合蛋白。人血清白蛋白( HSA) 是血浆中含量最多的可溶性蛋白，无免疫原性、组织分布广，本身也是天然载体， GLP-1 受体激动剂阿必鲁肽、凝血因子 IX 白蛋白融合蛋白两个产品上市，近 10 个产品在研。 CTP 为人绒毛膜促性腺激素β亚基羧基末端肽，是人体自身的天然长效融合伴侣，所以免疫源性非常低；构廸突变体时不需要插入连接序列而直接在 C 端或 N 端融合，设计简单灵活。目前CTP 融合类产品仅默克公司的绒促卵泡素α注射剂在欧洲上市，近十款产品处于在研阶段。

抗体融合蛋白vs单抗：从早期的疗效无差异到更优。抗体融合蛋白和单克隆抗体的结构和作用机理相似，融合蛋白可连接多个受体结构域从而结合更多类型相似配体，理论上可达到更好的效果。随着DNA重组、蛋白表达等技术的成熟，融合蛋白将应用于更多靶向药物的开发。依那西普与英夫利昔单抗、阿达木单抗作用有细微差别，依那西普能结合更多型TNF配体、并且不裂解细胞造成额外损伤，但三者临床疗效无显著差异。雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普均是VEGF靶点抑制剂，由于两个融合蛋白包含多个功能结构域，能与VEGF-A、VEGF-B以及PIGF结合，而雷珠单抗只与VEGF-A结合。头对头试验中阿柏西普疗效优于雷珠单抗。

　　双抗技术平台优化升级，国内企业快速跟进。T细胞募集型通过结合T细胞上靶点以及肿瘤细胞上的特异靶点，诱导免疫细胞杀伤肿瘤细胞；非T细胞募集型即两个靶点均位于肿瘤细胞上，阻断两条信号通路使疾病控制率更好、减少耐药产生。由于两抗体的结合方式多达50多种，出现了多个不同的双抗合成技术平台。各平台重点解决的问题包括：1）解决错配问题；2）蛋白结构的稳定性；3）后期的纯化；4）如何平衡两个抗体的表达量。目前公认比较有潜力的平台包括BiTE、CrossMAB、Triomab等，BiTE分子量小效率高、稳定性强，Crossmab解决了错配问题。目前全球超过120种双特异性抗体分子进入临床管线，预计超过10个双抗产品处于临床ll川l期。国内双抗技术跟进较快，友芝友的Ybody、健能隆的iTAB、Epimab的FIT-Ig平台均为自主开发，博生吉应用的BiTE技术，信达主要来自与Adimab和岸迈的合作。从融资情况来看，去年9家国内布局双抗研发企业完成融资或并购，涉及金额达到21.44亿元，同比增长211.6%。

　　国内处于产业化初期，公司各有特色。亿帆医药(002019)的双分子平台效果强于普通Fc融合，第一个产品长效G-CSF预计明年完成三期临床申报FDA、2019年美国上市。自主研发的ITabTM双抗平台技术国际领先，在BiTE的基础上做改进，使得产品半衰期更长、副作用更小，表达系由原核改为真核细胞。国内首个双抗A-337澳洲一期临床获批。康弘药业(002773)核心产品康柏西普是我国首个拥有自主知识产权的获得世卫组织国际通用名的生物1类新药，2016年国内销售额为4.76亿元，随着纳入医保目录和适应症扩展，未来还有较大空间。信立泰(002294)是国内CTP融合技术快速跟进者，其重组人促卵泡激素-CTP融合蛋白于今年4月申报临床，目前处于审评审批中，是默克Elonva的类似物。科伦药业(002422)的多西他赛一白蛋白结合型、重组人血小板生成素拟肽-Fc融合蛋白的临床注册已受理。

　　风险提示。研发风险；行业政策风险；个股风险。