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上一期TR | 从工程角度看原料药中试放大过程（一）讲了几个问题：API放大阶段总体论述以及相关基础知识介绍，放大过程的工艺设计的实施步骤，以及采用一个实例分析说明放大过程中需关注的问题。上文提到工艺设计是工艺放大的起始，下面我们接着说生产线的小修或改造过程中需要注意的地方。
实施中试放大的生产设备流程确定，所需的设备或仪表安装部件到货后，就可以实施生产线的改造了。改造过程大概分为设备安装、工艺管道安装、公用系统安装、电气自控安装等阶段。这四部分中因为除工艺管道部分，其它三部分相对专业性更集中一些，例如设备安装按照通用要求以及该设备的专门安装要求即可；公用系统以及电气自控安装都有比较通用的规范要求，按照规范安装即可；下面简单说一下工艺管道安装的注意事项：
管道安装规范性：一般工艺管道连接方式以焊接为主，热熔、丝扣等方式相对少一点。安装的焊接是否符合国家或行业规范这是基本的要求；
管道洁净程度：管道安装好之后，按照规范进行吹扫、试压、试漏、清洗、钝化等是必须的。规范里面只提到了清洗方法和要求，但没有具体说那些管道具体做哪些项目，采用哪种方式做，这就需要根据管道适用场合有针对性的选择了。特别注意，有的工艺管道有洁净要求，这部分管道的清洗是必需的，工艺部分的不锈钢管道的钝化是必需的。
生产线改造和调试过程中，相关的确认或验证是必需的。虽然很多企业未把原料药中试过程严格纳入GMP体系，国家对API中试阶段也未要求严格执行GMP管理，但相关的工作我们不能不做。简单的说就是：该做的事情还得做，文件做到哪个程度按照企业标准即可。生产线改造我们就说这么多，下面我们接着用实例说明放大过程的化学反应问题。
通气体反应：某氢化反应，考虑在500L不锈钢氢化釜内做一项扩产，氢化时装料体积约为300L。其催化剂为干钯碳，投料过程已考虑过相应的安全措施。对于氢气的前、后置换也有完善的操作方案。氢化釜为双层搅拌桨，上层搅拌桨为自吸氢式，下层搅拌桨为下压推进式。氢气从反应釜上面通入，通氢气管道没有深入液面下。氢化压力为1.2~1.5MPa，氢化时间6~8小时。实施前，因反应的原料较贵，担心放大失败物料损失太大，将投料量变为原计划的1/3，装料体积只有100L左右。放大操作中发现吸氢较慢，取样检验发现氢化不完全，延长氢化时间也没效果，物料几乎报废。
事后生产部分析氢化失败的原因，经过多次分析后没有得到信服的结论。一次闲聊时，设备部工程师了解到这件事请。设备部工程师认为是装料太低的原因。并且直接指出。该反应釜自吸氢搅拌桨在上层，只有装料超过上层搅拌桨10cm以上，自吸氢搅拌才会有较好的效果。在100L装料情况下，虽然下层搅拌桨也能搅动物料，但氢气不能进入液体以及催化剂内部进行反应。后期做了一次装料300L的放大，果然吸氢正常，收率正常。
点评：
对于投干钯碳这种比较危险的操作，建议进行采样HAZOP的方法进行风险分析。一般HAZOP分析主要关注生产操作中的安全风险，其实生产操作中的质量风险也可以顺带一起分析。HAZOP是工具，不仅仅是安全方面的工具；
实施放大之前，没有让相关工程师参与这件事情是这件事情的主要原因。参与讨论的时候需保证讨论人员专业背景的全面性。有时我们觉得某些人不必参与这个过程，可能会遗漏必须要参与的专业；
放大投料量临时变成原投料量1/3是这件事请的直接原因。有的时候好的想法（减少物料损失风险）并不一定能得到好的回报。并且根据墨菲定律，越担心的事情越容易发生；
该氢化釜的设计是有问题的，一般自吸氢式搅拌桨应设计在下层（下层钯碳等催化剂比较集中，是主要反应区域），而不是上层。当然如果反应设备直径较长，主要反应区域，将自吸搅拌桨放在中部靠下位置，也是可行的。
国家要求13类危险反应强制设置自控，氢化反应也属于其中一类。对于氢化自控的设计，虽然本例中未提到，但实际上其自控设计也是很关键的，这样设计能达到实际操作方便、安全可靠并且投资节省，这是个比较专业的问题。大家感兴趣可以以后接着聊。
本反应为有固体催化剂的非均相反应，氢气要经过在催化剂表面的吸附——反应——脱附三个过程。一般第一个和最后一个过程都比较慢，是该
反应的控制步骤，采用激烈且能加强氢气停留时间的搅拌桨是比较合适的。对于此种搅拌，不锈钢等金属反应釜建议采用自吸氢式搅拌桨，氢气从上部通入。对于搪玻璃反应釜建议采用涡轮推进式搅拌桨，氢气从底部通入（设计上要防止倒吸），或者从上部用四氟通氢管通入反应釜。下面左图片为搪玻璃双层桨，下面为涡轮式，上面为下压桨式。氢气从底部通，在涡轮桨处能得到尽量多的停留时间。右图为不锈钢自吸氢搅拌桨的性状。自吸氢的原理利用的就是水泵叶轮在中心产生吸力的原理，你可以理解成一个高速旋转的闭式叶轮，旋转时中间会产生吸力，恰好搅拌轴带中空的结构，和反应釜上部的气体联通，于是气体被吸到这个旋转部件的中心处，随着旋转而发散开来。
反应过程可能涉及到的面非常宽，上面举了两个例子只是常见问题的两方面而已。实际工艺放大过程中，加热或冷却介质选取不合理、温度计不能反应真实温度、反应釜死区影响（最底部为加热和搅拌的死区）、投料精确度、温度控制不合理等等都可能导致放大失败。
除了上述问题，其它难于想到容易被忽视的问题而导致放大失败也是很常见的。这种问题中比较典型的有以下三个：
员工工艺操作偷懒; 试产前设备清洗不干净; 和设备本身制造存在关键缺陷。
前两个问题是人的问题，是管理的问题。管理者一定要想到：人性都是趋利避害的。比如SOP要求的投料顺序是A、B、C，假如A比较臭，无人监管的情况下员工更愿意把A放到最后投料，减少暴露在臭味中的时间。比如一项操作刚好在吃饭前或下班前，其操作时间很可能被认为缩短，其操作质量很可能会降低。单从监控角度而言，生产车间内增加温度记录或摄像头已经是非常必要的。关于设备本身制造存在的缺陷，下面图片供大家参考。
回到反应釜的问题，那怎样的反应釜比较适合中试放大，或者说中试放大应选用何种类型的反应釜，下面的图片供参考。 
上面的图片信息量太大，我按照从上到下逆时针的顺序依次为大家解读一下：
反应釜上增加喷淋头：主要考虑清洗的要求。反应釜的清洗不是喷淋头一个部件就可以解决的，需增加全套的清洗部件。如果设备有其它方式可保证清洗效果，喷淋头不是必需的。设置喷淋头需要反应釜制造时预留额外的管口，且这个管口比一般的管口更靠近反应釜中心，设置喷淋头应对称设置，推荐采用2个。喷淋头建议采用可旋转的小口径类型，其喷淋釜盖区域应包括整个反应釜需清洗的部分。喷淋头接的清洗液可以是水或其它溶剂，但清洗液必须保持一定的压力（根据喷淋头的压头要求），压力不足的清洗液清洗效果是很差的。另外，清洗过程需考虑是否需要循环、清洗温度、清洗时间等参数。
变频电机：中试反应釜的转速需要变化，采用变频电机是个较好的选择。有的客户为节省成本采用普通电机，一些情况下也是可以的，只不过普通电机的频率可调范围比较窄（各个电机厂家不一样，一般大概60%~120%）。普通电机的散热风扇和电机转速是一致的，低转速下电机散热较差容易烧毁。
搅拌通用性和刮底设计：径向加轴向的搅拌器比单一流形搅拌器运用场合广？何谓径向，像锚式桨类型的；何谓轴向，像电风扇一样类型的；何谓组合，简单来讲，反应釜可采用锚式桨+下压桨式搅拌，或采用轴流桨+刮底部件的搅拌桨，或采用折叶桨+刮底部件的搅拌桨。那什么是折叶桨，折叶桨图片大家可以百度一下，但折叶桨的设计就不好百度了，这个桨国内用的不多，设计也很有讲究。
搅拌表面光滑：很好理解，好清洗，不积料。怎样实现呢？注意加工制造细节，至少把普通螺栓换成圆头螺栓吧。
底阀：对于中试反应釜，这个常用的选择主要有超短球阀、上展式阀门和下展式阀门三种。在使用过程中个人觉得，好一点的上展式球阀（有四氟套，几乎不泄露）价格较贵，还是超短球阀性价比高。当然，超短球阀是有残留的，搅拌是有死体积的。如果资金较充足，可以选择无残留密封性好的上展式底阀。
反应釜配置：按照2:1或3:1左右配置搪玻璃和不锈钢釜是比较合适的。搪玻璃适用性广，价格实惠。不锈钢釜对于强碱性物料、深冷物料以及对于搅拌桨或夹套需要做特殊处理的场合会很适合。
夹套换热效率：对于不锈钢釜，可采用半管夹套、夹套加导流板等做法加强传热。搪玻璃釜，半管夹套也有比较难加工一点。夹套加导流板也可以加工。除了上述办法，夹套加强制循环、增加外部换热器、采用换热效率更高的介质等都是不错的选择。对于不锈钢釜，还可以在反应釜内部做文章，比如可以增加换热盘管，或者加带加热功能的导流筒都可以达到加强釜内换热的效果。就加热盘管来说，釜内可以加不同直径的多层盘管都可以，将盘管内走的介质分开或者做介质切换都是可以的。
夹套材质：中试反应釜选择耐低温-20℃的夹套材质是有必要的。
挡板：挡板对于高速轴流式（或者说推进式）搅拌桨是必要的，可以加强搅拌效果。上文提到了搪玻璃挡板，不锈钢挡板可以有多种做法，直接焊在釜内是常见做法、可拆上插式也是可以选择的。
声明：以上文章是北京齐力佳特邀作者3.7°编辑。感谢大家的阅读。对文中陈述、观点判断仅供参考。
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