胰岛素治疗，如何把好体重“关”

山东省立医院 韩文霞

韩文霞教授

随着2 型糖尿病（T2DM）病程进展，多数患者需要启用胰岛素治疗。胰岛素治疗的疗效已得到国内外指南的一致肯定与推荐，但临床实践中，医生和患者对胰岛素治疗仍存诸多顾虑，例如体重增加。随着国内外指南对糖尿病患者体重控制的日趋重视，如何在胰岛素治疗中加强体重管理也成为医生关注的重点之一。

国际进展

减重被指南纳入T2DM管理原则

美国临床内分泌医师学会/美国内分泌学会（AACE/ACE）新近发布2017年T2DM综合管理共识声明，较2016年版本有多处更新。新版共识声明中AACE/ACE将超重/肥胖患者的减重纳入了T2DM管理原则，指出，超重和肥胖的糖尿病前期和T2DM患者应将减重做为终生目标，减重策略包括生活方式干预及在需要时服用减重药物以达到治疗目标。

对于超重/肥胖患者的治疗模式，AACE/ACE 强调以并发症为中心，而非单纯以体重指数（BMI）为中心。超重/肥胖患者进行治疗时，首先需对并发症进行评估。所谓肥胖相关并发症可被分为两种类型：胰岛素抵抗/心血管代谢性疾病和体重过大所致生物学影响。基于并发症再进一步对超重/肥胖进行分级，分为0级（BMI≥25 kg/m²，超重/肥胖无并发症）、1 级（BMI≥25 kg/m²，轻度至中度肥胖伴并发症）和2 级（BMI≥25 kg/m²，重度肥胖伴并发症）。然后，根据评估结果设置超重/肥胖的治疗目标、选择合适的治疗方式（生活方式干预、药物治疗、手术治疗）以及强度。生活方式干预包括饮食控制、运动、睡眠、行为支持、戒烟等方面，新版共识声明中还增加了可穿戴技术和基本睡眠健康等生活方式干预的新内容。对于BMI≥27 kg/m²且伴并发症者，以及BMI≥30 kg/m²伴或不伴并发症的患者可以考虑使用减重药物。当BMI≥35 kg/m²伴并发症的患者使用其他治疗方式都无法实现治疗目标时，可以考虑进行手术治疗，包括胃束带术、袖状胃切除术、或胃转流术。

AACE/ACE 强调，肥胖是一种逐步进展的慢性病，须坚持长期治疗。可见，在糖尿病管理中，对患者的体重须予以足够重视。

国内现状

体重影响预后，降糖治疗须权衡对体重的影响

超重/肥胖与T2DM 关系密切。有数据显示，在中国超重（BMI 25.0 kg/m²~29.9kg/m²）和肥胖（BMI≥30.0kg/m²）人群中，糖尿病患病率分别为12.8%和18.5%（N Engl J Med 2010，362：1090）；糖尿病患者中，超重（BMI 24.0kg/m²~27.9 kg/m²）和肥胖（BMI≥28.0 kg/m²）的患者所占比例分别为41%和24.3%，腹型肥胖（男性腰围≥90cm或者女性腰围≥85 cm）的比例高达45.4%（PLoS One 2013，8：e57319）。《中国T2DM防治指南（2013年版）》指出，相较于白种人，中国人肥胖程度较轻，但体脂分布趋于向腹腔内积聚，更易形成腹型肥胖。即使在正常体重（BMI＜25kg/m²）人群中，亦有14%表现为腹内脂肪严重堆积。

超重/肥胖会影响糖尿病预后。超重/肥胖会加重胰岛素抵抗，增加T2DM药物治疗剂量和血糖控制难度。超重/肥胖与糖尿病存在的其他代谢异常协同作用，进一步加剧T2DM患者慢性并发症发生、发展。一项基于人群的回顾性队列研究显示，超重和肥胖是糖尿病终末期肾病的独立危险因素（Arch Intern Med2012，172：1644）。另一观察性研究报告，超重和肥胖显著增加T2DM 患者冠心病或心血管疾病发生风险（Diabetologia2009，52：65）。

基于众多循证证据，我国临床工作者也越来越关注T2DM合并超重/肥胖患者这一特殊群体，强调针对该部分患者在降糖同时需加强体重管理。2016年发布的《中国T2DM合并肥胖综合管理专家共识》提出了T2DM合并超重/肥胖患者的综合控制目标：糖化血红蛋白（HbA1c）＜7.0%，空腹血糖4.4~7.0 mmol/L，非空腹血糖＜10 mmol/L，同时要求BMI＜24 kg/m²，腰围男性＜85 cm、女性＜80 cm，并列出详细管理流程（图1）。该共识还在药物治疗总体原则中指出，选择降糖药物时，应优先考虑有利于减轻体重或对体重影响中性的药物。

图1 T2DM合并超重或肥胖管理流程图

思考

地特胰岛素，具有体重优势的基础胰岛素

胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段，超过50%T2DM患者确诊5年后会起始应用胰岛素。在某些时候，尤其病程较长时，胰岛素可能是最主要、甚至必需的血糖控制手段。众多选择中，地特胰岛素是具有体重优势的基础胰岛素。《中国T2DM合并肥胖综合管理专家共识》明确指出，不同胰岛素种类在增重方面有所差异，如基础胰岛素类似物——地特胰岛素具有体重增加较少的优势。并且有研究指出，短期应用地特胰岛素不增加体重，1年后体重增加小于甘精胰岛素，且体重优势随BMI增加而增大（表）（Expert OpinDrug Saf 2009，8：573）。

表 地特胰岛素是一种具有体重优势的基础胰岛素

（注NPH胰岛素：中性鱼精蛋白锌胰岛素）

多项临床研究中，应用地特胰岛素者体重增加幅度均显著小于应用中性鱼精蛋白锌（NPH）胰岛素或甘精胰岛素者。临床实践中，地特胰岛素在口服降糖药 基础胰岛素、基础 餐时胰岛素等多种方案中也不引起明显体重增加。

PREDICTIVE 研究报告，由NPH胰岛素或甘精胰岛素改为地特胰岛素后，之前使用NPH胰岛素者体重平均减少0.7 kg（P＜0.01），之前使用甘精胰岛素者体重平均减少0.5 kg（P＜0.05）（Diabetes ObesMetab 2008，10：75）。一项荟萃分析对2011年1月前临床研究进行检索，纳入4项随机对照研究，研究持续24~52周，共2250例患者。结果显示，与甘精胰岛素相比，地特胰岛素引起的体重增加更少（图2）[Cochrane Database Syst Rev 2011，7：CD006383]。我国一项系统评价纳入14项对比地特胰岛素与甘精胰岛素治疗T2DM的随机对照研究，结果显示，二者在血糖控制和低血糖发生率方面相似，但地特胰岛素减少体重增加有一定优势（中国糖尿病杂志2016，24：517）。

图2 地特胰岛素引起的体重增加幅度小于甘精胰岛素

地特胰岛素体重优势随BMI 增加而增大。SOLVE研究中的中国人群研究结果显示，对仅服用口服降糖药的T2DM患者加用地特胰岛素治疗24周，体重平均降低0.15 kg（自69.83 kg降至69.68 kg，P＜0.05）,且随BMI增大应用地特胰岛素者体重降低幅度增加（图3）（中华内科杂志2013，52：11）。

图3 不同BMI患者地特胰岛素治疗后的体重变化

总之，超重/肥胖与T2DM关系密切，体重会影响T2DM患者预后。AACE/ACE在2017年T2DM综合管理共识声明中将减重纳入了管理原则，《中国T2DM合并肥胖综合管理专家共识》也指出，不同胰岛素种类在增重方面有所差异，地特胰岛素具有体重增加较少的优势。地特胰岛素在体重方面的优势已得到大量研究证实，是糖尿病管理中理想的基础胰岛素类似物。