肝癌射频消融治疗的现状与展望

莫言今日无知己 2017-09-23

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摘要

以射频消融（Radiofrequency ablation, RFA）为代表的肝癌局部消融治疗在过去20年发展迅速，已经成为继手术切除、介入治疗后的第3大肝癌治疗手段，在肝癌治疗领域中起着越来越重要的作用。

肝癌的局部消融治疗包括射频、微波、冷冻、瘤内无水酒精注射术、高聚集超声等多种不同方法，其中射频消融是局部消融治疗中最常用的方法。

多个临床随机研究证实射频治疗在完全消融率和所需治疗次数方面要优于瘤内无水酒精注射术和微波固化[1]，虽然微波固化和冷冻消融在近年技术上有较大的进步，但是射频消融在消融范围、消融形态、调控方式、电极针种类以及安全性方面仍然有着无可比拟的技术优势，特别是射频能够通过温度监控和阻抗调控来控制整个消融治疗过程，保证了射频消融治疗的有效性和安全性。

目前，射频是国际上应用最多、发表研究论文最多的局部消融治疗方法。

一、射频消融治疗肝癌的效果

1993年Rossi等首先报道采用射频消融治疗肝脏肿瘤，但是疗效有限，仅是作为肝癌姑息治疗的手段。

到90年代中期，第二代射频消融电极针的出现，消融范围增大了，使射频消融治疗肝癌的效果明显提高，并开始得到重视，逐渐被广泛应用。Rossi S[2]于1996年首次报道了射频消融治疗小肝癌的患者长期生存结果：39例≤3.0 cm的小肝癌RFA术后1、3、5年生存率分别为97.0％、68.0％、40.0％，与手术切除的疗效相接近。

随后的报道逐渐增多，日本学者Tateishi等[3]报道的一组病例中，总计1000个病灶的664例肝细胞性肝癌患者射频消融术后的1、2、3、4和5年生存率分别达到94.7%、86.1%、77.7%、67.4%和54.3%；而对于病灶直径≤2.0 cm的患者，其术后5年生存率达到83.8%。陈敏山等[4]回顾性分析了803例肝癌射频消融术后患者的长期生存情况，结果显示：按中国抗癌协会肝癌专业委员会2001年通过的肝癌临床分期为Ⅰa、Ⅰb期的患者效果最好，5年生存率分别达到了61.9%、42.2%。

射频消融治疗肝癌的最大优势是微创高效，安全性高。2003年Livraghi等[5]总结了意大利41个中心2320例患者3554个病灶（病灶大小3.1±1.1 cm）RFA治疗后的并发症发生情况：死亡率为0.3％，严重并发症发生率为2.2％，主要有腹腔内出血、肿瘤种植、肝脓肿、肠穿孔等，轻微并发症发生率为4.7％，主要有发热、疼痛、皮肤烧伤、胸腔积液等，分析显示治疗次数是影响并发症发生率的主要因素。

肿瘤如邻近胆囊、胃肠、胆管、膈肌等或位于第一肝门区、肝包膜下等部位时，进行经皮穿刺路径下消融治疗容易热损伤邻近脏器或脉管，可考虑采用在腹腔镜下或者开腹手术直视下的方法进行射频消融治疗，或者应用人工胸水或人工腹水等方法。

二、射频消融治疗肝癌的适应证

影响RFA治疗肝癌疗效的因素主要有：肿瘤大小、部位、分期、肝功能情况等，其中病灶大小是最主要的因素。Livraghi在一项研究中指出，随着目标肿瘤直径的增大，完全消融坏死率急速下降，直径≤3.0 cm时完全消融率≥90%，肿瘤直径介于3.1～5.0 cm时完全消融率为71.0%，而对于直径＞5.0 cm的肿瘤完全消融率只有25.0%。

我们的研究结果亦显示，如按肿瘤最大直径分组，直径≤3.0 cm组的1、2和3年生存率明显高于直径为3.1～5.0 cm组以及直径＞5.0 cm组[6]。

显然，RFA治疗大肝癌(＞5.0 cm)时疗效不肯定，且副作用较大。因此，国内外的大宗病例报道以及多个肝癌射频消融指南均以小肝癌作为射频消融治疗的主要适应症，最近制订的中国“肝癌射频消融治疗规范的专家共识”中的射频消融治疗适应证为：（1）单发肿瘤，最大直径≤5 cm；或者肿瘤数目≤3个，最大直径≤3 cm。（2）无脉管癌栓、无邻近器官侵犯。（3）肝功能分级Child-Pugh A或B级，或经内科治疗达到该标准。（4）不能手术切除的直径＞5 cm的单发肿瘤或最大直径＞3 cm的多发肿瘤，局部消融可作为姑息性治疗或联合治疗的一部分[7]。

三、射频消融在肝癌根治性治疗中的应用

众多的临床治疗报告表明射频消融能够对小肝癌起到完全杀灭和根治的作用，其治疗小肝癌的疗效接近于手术切除。那么作为一种新的治疗方法，RFA与传统最佳的手术切除治疗相比较，优劣如何？这成为了临床研究领域中的一个热点话题。

近年共有十多篇文章报道了RFA与手术切除比较的研究。最早的是2004年Vivarelli[8]报道了一项非随机前瞻性研究结果，比较了手术切除术与RFA治疗肝细胞癌的方法。其入选标准为肝癌最大直径≤7.5 cm,数目≤4个。比较发现手术切除组患者的第1、3年生存率优于RFA（手术切除组83%和65%，RFA组79%和50%），因此他们认为，对于可切除的肝细胞癌来说，RFA应该作为一种替补的手段。

然而，我们2006年报道了一项前瞻性随机研究。该研究共入选患者180例，均为单发，肿瘤直径≤5 cm且Child-Pugh分级为A级的患者，手术切除组患者与RFA组分别为90例。手术切除患者术后病死率高于RFA组，但是两组比较无统计学差异。

RFA组的第1、2、3、4年的生存率分别为95.8%、82.1%、71.4%与67.9%；而手术切除组患者的第1、2、3、4年的生存率分别为93.3%、82.3%、73.4%与64.0%[9]。我们的结论是，对于单发的小肝癌来说，RFA法与外科切除术一样有效，但RFA的优势是侵入性小。

随后意大利的Livraghi等[10]报道的一项多中心前瞻性临床研究证实：RFA治疗直径≤2.0 cm的可切除小肝癌，5年生存率达到68.5%，与手术切除相近；而术后并发症只有1.8%，明显低于手术切除组，因此他们认为RFA可代替手术切除治疗直径≤2.0 cm的小肝癌。刘允怡等[11]2009年采用Meta分析了44个RFA治疗研究报告，得出结论认为RFA是最有效的局部治疗手段，其治疗直径≤3.0 cm肝癌疗效与手术切除相等，但肿瘤直径＞5 cm肝癌手术切除仍然是首选。

基于充分的临床证据，欧洲肝病学会（BCLC）、美国肝病学会（AASLD）[12]和亚太肝病学会（APASL）已经将手术切除、肝脏移植和射频消融治疗同列为直径≤3 cm肝癌的根治性治疗方法。我国2009年公布的“原发性肝癌规范化诊治的专家共识”中认为：对于直径≤5 cm肝癌，局部消融可作为手术切除之外的另一种治疗选择；对于肝脏深部或中央型直径≤3 cm的肝癌，局部消融可以达到手术切除疗效，获得微创下根治性消融，可优先选择[13]。目前，国内外研究均显示，射频消融治疗有望能为肿瘤直径≤2 cm或≤3 cm肝癌的首选治疗手段。

四、射频消融在肝癌综合治疗中的应用

经过近20年的应用，以RFA为代表的局部消融治疗已经成为肝癌的重要治疗手段，在临床应用中仅次于手术切除（包括肝移植）的血管介入治疗，并在肝癌综合治疗中起着越来越重要的作用。

据国外报道，在肝移植等待期进行RFA治疗，控制肿瘤进展为等待肝移植的患者争取了更多的时间，成为肝移植前的桥梁。在巨大肝癌伴多个卫星子灶的手术治疗中，可采用手术切除较大病灶，对卫星灶及小肝癌施行RFA术，可最大限度使在手术中探及到的病灶得到根治性的治疗，此方法治疗后3年、5年累积生存率达到35.7%、7.7%。

肝癌切除术后5年肝内复发率高达60.0%～80.0%，以往再次手术是复发肝癌的最好的治疗方式，但因手术粘连，残肝不足等原因，再次手术风险较大，并发症及死亡率较高。对比再次手术切除，RFA治疗复发性肝癌有着创伤小、疗效较好的优势，可作为首选的治疗方法，尤其是小肝癌[14]。

RFA联合经皮肝动脉栓塞化疗术（TACE）治疗一直是国内外临床研究的热点。TACE可以栓塞肿瘤供血血管，减少肿瘤内血液流动，降低“热流失效应”，提高后续RFA治疗的效果；同时TACE是对全肝有效的治疗，通过全肝加局部的组合，可望最大限度地杀灭肿瘤细胞。我们回顾性分析了114例TACE联合RFA治疗的病例，结果显示全部患者1、2、3、4和5年的总体生存率分别为：90.4%、82.6%、73.2%、63.5%和49.1%[15]。

RFA与瘤内无水酒精注射术（PEI）的联合应用是提高局部控制率，减小局部复发的有效而简易方法。我们曾进行了1项临床随机对照研究，分别应用RFA-PEI和RFA治疗直径≤7.0 cm的肝癌66例及67例，研究结果显示RFA-PEI联合治疗组疗效优于单纯RFA治疗组。分层分析显示，对于直径在3.0～5.0 cm的病灶，RFA结合PEI治疗肝癌，其完全消融率及局部控制率都得以提高，可提高患者长期生存率，尤其对位于大血管，胆道以及重要脏器旁的病灶，联合治疗存在优势[16]。

进入21世纪，肿瘤的系统性治疗越来越受到重视，全身＋局部的组合方法是今后肿瘤治疗的大势所趋。我们目前正在进行一项RFA术后肿瘤残留的患者联合索拉非尼治疗的研究，旨在通过索拉菲尼的作用提高RFA治疗的疗效[17]。最近还完成一项研究，患者接受RFA根治性治疗后辅以RAK细胞过继性免疫疗法，在7个月的随访期内未发现肿瘤复发[18]。