非典型抗精神病药物的发展与应用

广东省精神卫生研究所  许明智

非典型抗精神病药（Atypical antipsychotic）又称第二代抗精神病药，其发展见于近20年，由于其具有疗效稳定、耐受性和依从性好、不良反应少等特点，目前已取代传统抗精神病药物，成为精神科临床一线用药。非典型抗精神病药物主要用于治疗精神分裂症，但由于其独特的精神药理学特点，近年来精神科临床亦将其用于双相障碍、抑郁症和焦虑障碍及其他精神障碍的治疗。现对非典型抗精神病药物的发展及其在精神科临床中的应用综述如下。

一.   非典型抗精神病药物的发展与特点

上世纪50年代氯丙嗪（Chlorpromazine）治疗精神病获得成功，开辟了精神疾病药物治疗的新纪元。20世纪60年代相继合成了第一代抗精神病药（也称之为传统抗精神病药物），包括氟奋乃静（Fluphenazine）、氟哌啶醇（Haloperidol）、奋乃静（Perphenazine）和甲硫哒嗪（Thioridazine）等，这些药物尽管结构和药理性质与氯丙嗪相似，但其治疗效果并没有明显的进步^[1]。随着20世纪70年代氯氮平（Clozapine）的问世，新一代抗精神病药物由于其独特的药理作用，已逐渐取代传统抗精神病药物，开始在临床应用中发挥主导作用，这类药物被统称为非典型抗精神病药物。非典型抗精神病药物是指对精神分裂症阳性症状、阴性症状有效，并能改善认知功能，对传统抗精神病药难治病例有效，且较少有锥体外系反应（extra pyramidal syndrome，EPS）和催乳素水平升高的一类药物^[2]，包括氯氮平、利培酮（Risperidone）、奥氮平（Olanzapine）、喹硫平（Quetiapine）、齐拉西酮（Ziprasidone）、阿立哌唑（Aripiprazole）和帕利哌酮（Paliperidone）等，以及最近上市的阿塞那平（Asenapine）、伊洛哌酮（Iloperidone）等。此外，随着对精神分裂症病理机制研究的进一步深入，非典型抗精神病药物研发的新方向主要集中在两个方面：一是针对抗精神病治疗靶点，对新药化学结构继续进行变构，探索相应受体的高效激动剂和拮抗剂，开发出效果更好、副作用更少的新药物；二是根据个体对抗精神病药物反应的差异性，通过药物基因组、蛋白质组研究相应的方法，开发出更加个体化的药物，以更好地避免副作用的发生，达到安全性和有效性的统一。

与传统抗精神病药相比，非典型抗精神病药物存在如下特点：对多巴胺D₂受体的亲和力相对较低，而对5-羟色胺（5-HT）和α₁、α₂肾上腺素受体的亲和力相对较高，并且对中脑-边缘系统作用比对纹状体系统作用更具选择性，从而对精神分裂症的阳性症状、阴性症状、认知缺陷症状和情感症状均有效，EPS和泌乳素升高等相关不良反应较少，镇静作用较弱，广泛地用于精神分裂症的治疗^[3]。

二.   非典型抗精神病药物的临床应用

1

精神分裂症

氯氮平是第一个非典型抗精神病药，其对精神分裂症及其他精神病性障碍的疗效已被临床所验证，特别是对难治性病例效果较好，但由于它较多而严重的不良反应，如粒细胞减少等，已不被作为一线用药，仅在一线药物治疗无效时选用^[4]。目前临床常用的非典型抗精神病药物有利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑等，均被证实对精神分裂症具有较好的疗效，但又具有自身特点。

利培酮对D₂受体和5-HT₂受体的亲和力均较氯氮平强，对α₁、α₂和H₁受体也有较低的亲和力。利培酮在较低剂量即可改善阳性和阴性症状，而在高剂量时EPS也较为常见。与其他非典型抗精神病药物相比，利培酮对难治性精神分裂症具有中等程度的疗效，与传统抗精神病药疗效相当，但弱于氯氮平。利培酮也可改善精神分裂症患者的认知功能。注射用利培酮微球是第一个长效非典型抗精神病药，其有机结合了长效剂型和非典型抗精神病药的优势^[5]，对精神分裂症疗效好，相关副反应少。

奥氮平为多受体拮抗剂，它可阻滞多巴胺D_1-4、5-HT_1A、5-HT_2A、5-HT_2C、5-HT₃、5-HT₆、5-HT₇、肾上腺素α₁、α₂、毒蕈碱M₁、组胺H₁等10余种受体^[6]，起效较快，可用于急性兴奋、激越状态的精神障碍患者，尤其是对幻觉、妄想、兴奋等精神病性症状改善较快。同时，奥氮平亦可用于治疗难治性精神分裂症，对阳性症状及阴性症状均有效。但可引起过度镇静、体重增加、直立性低血压和眩晕等不良反应，尤以体重增加较为明显。

喹硫平与奥氮平类似，它可与D₁、D₂、5-HT_2A、肾上腺素a₁、a₂、Ach等多个受体相结合。正电子断层扫描（PET）扫描显示它能阻断50%的5-HT受体和25%的多巴胺受体，成为阻断多巴胺受体最少的非典型抗精神病药，因而较少出现EPS ^[7]。喹硫平有效剂量范围较宽，对精神分裂症的情感症状也有一定疗效，几乎不引起EPS及迟发性运动障碍，治疗依从性较好。其主要不良反应是嗜睡、直立性低血压等。

齐拉西酮对5-HT_2A受体亲和力最强，与大脑中的5-HT_2C和5-HT_1A也有较强结合作用。这些特点有利于缓解阴性症状，提高情绪调节能力，改善认知和减少锥体外系运动障碍。对于5-HT和去甲肾上腺素（NE）再摄取相关受体具有中等程度亲合力，对于a₁受体、H₁受体和毒蕈碱M₁受体亲合力较低^[8]，提示它具有抗抑郁和抗焦虑作用，并且引起体位性低血压、认知损害、体重增加和高催乳素血症等不良反应相对较少。

阿立哌唑作用较为特殊，它与受体的结合较奇特，可部分拮抗D₂和5-HT_1A受体，并且对5-HT_2A受体亦存在潜在的拮抗作用^[9]。研究显示，阿立哌唑对精神分裂症及分裂情感障碍的阳性、阴性和认知症状疗效显著，且耐受性好，内分泌和代谢相关副反应少。

此外，帕利哌酮、伊洛哌酮和阿塞那平为新近上市的非典型抗精神病药物，其中帕利哌酮又名9-羟利培酮，是利培酮的主要活性代谢产物，药理作用与利培酮相似^[10]。而伊洛哌酮和阿塞那平对精神分裂症的阳性症状、阴性症状、认知缺陷症状均有效， EPS、抗胆碱能及代谢方面的不良反应较少^[11]。

2

双相障碍

双相障碍是非典型抗精神病药物治疗的主要适应证之一。随机双盲对照研究已证实非典型抗精神病药物对急性躁狂发作单药治疗疗效确切，包括奥氮平^[12]、利培酮^[13]、喹硫平^[14]、齐拉西酮^[15]和阿立哌唑^[16]。上述5种药物已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗急性躁狂发作，其中喹硫平亦被用于治疗混合发作。这些药物作为锂盐或丙戊酸盐的替代药物或与这些心境稳定剂联合应用效果更佳。而奥氮平和喹硫平对双相障碍抑郁发作效果理想。奥氮平/氟西汀联合治疗双相障碍抑郁发作的研究显示，奥氟合剂组疗效明显优于奥氮平组和安慰剂组，而转躁风险各组间无差异^[17]。Calabrese等报告双相抑郁患者选用喹硫平治疗临床实验发现，不同剂量喹硫平的有效率和临床缓解率均显著高于对照组，且转躁率低于对照组^[18]。

3

难治性抑郁症

虽然目前抗抑郁剂种类繁多，但相当一部分抑郁症患者对抗抑郁治疗反应欠佳，有30%的患者经过一系列的抗抑郁治疗后病情仍不能缓解^[19]。有研究表明，非典型抗精神病药与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）合并用药可以提高抑郁症的疗效^[20]。例如，SSRI治疗失败的抑郁症患者加用小剂量利培酮能提高抗抑郁症的疗效，且利培酮对睡眠障碍、激越等均有良好的改善作用^[21]。有研究显示，抗抑郁药物合并低剂量抗精神病药治疗抑郁症，为期2-4周，可显著提高抑郁症的治疗效果^[22]。一项为期20周的抑郁症开放性研究报告，抗抑郁药物治疗4周后，加用喹硫平治疗，可显著改善汉密尔顿抑郁量表分值^[23]。

4

焦虑障碍

非典型抗精神病药物对于难治性焦虑障碍（包括创伤后应激障碍，PTSD；泛焦虑症，GAD；强迫性神经失调症，OCD；季节性情感精神病，SAD；精神病性抑郁，PD）具有增效作用，抗焦虑作用主要通过5-HT_1A受体的激动作用而实现，尤其是阿立哌唑和齐拉西酮^[24]。有随机对照研究显示，奥氮平能够显著改善精神分裂症患者的焦虑症状 ^[25]。也有研究显示，奥氮平对SSRI治疗PTSD和GAD具有增效作用^[26]。Barnett等报告奥氮平单药治疗社交焦虑症疗效显著，但有体重增加、口干等不良反应^[27]。有研究表明，奥氮平^[28]、利培酮^[29]和喹硫平^[30]等对OCD治疗具有增效作用。Maina等报告SSRIs治疗无效强迫症患者，加服奥氮平和利培酮治疗，发现二者均可显著改善强迫症状，但利培酮闭经副反应较为常见，奥氮平体重增加较为突出^[31]。虽然非典型抗精神病药物治疗焦虑障碍有循证治疗证据，但其有关副作用也值得关注。

5

其他

非典型抗精神病药物还可治疗谵妄、儿童孤独症、神经性厌食、阿尔茨海默病的精神行为障碍等。Ushijima等报告16例利培酮和哌罗匹隆（Perospirone）治疗的谵妄状态患者，经过10天的治疗，谵妄状态量表（DRS）分值较基线明显降低^[32]。非典型抗精神病药亦可用于治疗儿童孤独症，有研究发现，奥氮平可显著改善孤独症易激惹症状、精神病性症状及睡眠障碍，对于刻板的行为模式、自伤行为、活动过度和注意力不集中也有一定治疗效果^[33]。也有研究表明，奥氮平、喹硫平和利培酮对神经性厌食具有治疗作用，可安全有效的改善抑郁、焦虑及进食症状^[34]。此外，奥氮平尚可有效减轻急性头痛程度，其作用与氟哌啶（Droperidol）相当^[35]。另外，非典型抗精神病药物可缓解阿尔茨海默病的精神行为障碍，但必须短期、间断用药。

三．小结

非典型抗精神病药物以其独特的药理学机制，广泛地应用于精神科临床，对精神分裂症阴性症状、认知功能障碍、敌对和情感症状的疗效优于传统抗精神病药物，对双相障碍、抑郁症、焦虑障碍等具有治疗或增效作用，且安全性和耐受性好^[36]。但非典型抗精神病药物的体重增加和代谢异常等不良反应亦不容忽视，今后研究和发展的方向应当是进一步提高疗效，减少或避免不良反应。

 

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本文来自于《双相障碍新进展》2011年第二期