PD-1抑制剂Keytruda治疗头颈部癌症III期临床失败，或许这个联合疗法能帮助默沙东收拾烂摊子...

rodneyzhang 2017-09-27

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今天是2017年9月22日

农历八月初三

医麦客：联合疗法让有效性翻倍

2017年9月22日/医麦客 eMedClub/--在最近刚刚结束的ESMO年会上，Ezra Cohen教授公布了一项名为KEYNOTE 040的III期临床研究结果，Keytruda(Pembrolizumab)单药既往治疗失败的转移性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)治疗没有达到预设的主要研究终点(OS) 。

Ezra Cohen(图片来源 onclive.com)

而早在2016年8月，基于一项名为KEYNOTE 012的临床试验数据，Keytruda(Pembrolizumab)单药治疗既往化疗失败的转移性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)ORR达到18%，FDA就已经批准了Keytruda用于治疗HNSCC。此次III期研究的失败结果对于已经获批的适应症有何影响还未可知。

PD-1抑制剂与TLR激动剂联合用药，激活肿瘤中的CD8+T细胞(红色)（图片来源）

但是对于这类癌症，目前似乎并没有除了PD-1抑制剂之外的有效治疗方法，虽然这种基于检查点抑制剂的免疫疗法只对于少数患者有效。但令人惊喜的是，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员可能已经找到了使这种免疫疗法有效性翻倍的一种方法。

9月21日，这项研究发表在了《JCI Insights》杂志上，研究人员表示一种可以对外来病原体产生免疫反应的特异性蛋白—toll样受体(TLR)激动剂和基于检查点抑制剂的免疫疗法联合用药，直接注射到肿瘤内能够抑制全身的肿瘤生长。

1V270为TLR7激动剂，Growth curves of thesecondary challenged tumors (左) and Kaplan-Meier survival curves (右)(图片来源 JCI)

作为这篇论文的第一作者，加州大学圣地亚哥分校、Moores 癌症中心的Ezra E.W. Cohen博士表示，这种联合治疗的作用机制是通过改变其遗传特性使肿瘤更具免疫原性，从而逆转肿瘤的表型。在此次研究中该联合疗法不仅完全消除了癌细胞，甚至还抑制了肿瘤再复发。

联合疗法的作用机制

巨噬细胞是一种破坏靶细胞的特异性免疫细胞，一般情况下，它们应该将抗原呈递给免疫系统以使其启动免疫应答，但在癌症中，巨噬细胞就丧失了这种能力，因此免疫系统也就无法识别癌细胞了。但如果能够通过药物治疗恢复巨噬细胞的这种能力，那么免疫系统就能够识别并攻击癌细胞了。

根据这一研究基础，科研人员猜想或许这就是提高基于检查点抑制剂的免疫疗法治疗人乳头瘤病毒阴性和HPV阳性的头颈部癌症的有效性的关键所在。

TLR激动剂联合PD-1抑制剂作用机制(图片来源 JCI)

因此，研究团队将加州圣地亚哥医学院荣誉教授Dennis Carson研发的合成TLR7和TLR9与PD-1抑制剂进行了联合用药。

其中TLR激动剂可以引起先天免疫应答，即对体内异物的快速免疫反应。但这种直接的保护是有代价的，如果免疫系统持续激活，那么这种非特异性免疫应答就可能会损害正常细胞。而PD-1抑制剂则是刺激B细胞和T细胞对特定靶标作出适应性反应，但是这个过程需要很长的时间才能生效。所以这两者的联合必定是一个1+1>2的结果。