Vitamin D：抗癌新星？

引言

Vitamin D（VD）对人体健康的影响颇为广泛。骨化三醇作为生物活性最高的一种VD形式，在除了保持人体钙平衡以外，其对抗恶性细胞增生和促恶性细胞分化的作用被研究者发现之后，VD作为抗癌防癌治疗的药物的可能性也倍受关注^[1]。

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撰写｜Ye Yuan MS

校稿｜Haoran PHD    编审｜Xinyin PHD, RD

设计｜Fay

文章纲要

• VD的荷尔蒙作用

• VD的抗癌机制

• 动物实验结果

• 流行病研究结果

• 临床研究结果

• 小结

01

VD的荷尔蒙作用

VD除了是一种维他命以外，它也是类固醇激素骨化三醇（1,25(OH)₂D₃）的前体，可调节基因的表达以及机体组织的各种反应。除了影响钙与磷酸盐的代谢，VD作为激素前体对维持人体骨骼以外的健康也有着至关重要的作用^[2]。然而，VD缺乏的现象却在各个人种中广泛存在^[3]。（点击阅读🔗《维生素D的营养百科｜一图读懂》）

VD的转化及作用机制｜由接受紫外线照射而合成的VD₃又称胆钙化醇，能先后在肝与肾的两次羟基化的作用下被活化为骨化三醇。VD₂又称作麦角钙化醇，来源于植物性的食物，和VD₃的作用基本一致但活性比VD₃低。激活后的骨化三醇便能作用于VD受体（维生素D受体，与VD结合形成复合物后，才能真正发挥VD的功能）。由于在人体大部分的细胞中都有VD受体（VDR），而且骨化三醇能直接或间接调控人体3-5%的基因组（尤其是CYP27B1 和CYP24A1 ），VD对人体的作用是不言而喻了！！其中，VD对预防及延缓癌症的进程的作用也得到很多研究者的关注^[2]。

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02

VD的抗癌机制

VD的抗癌作用主要通过活化后的骨化三醇实现，如下图所示:

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其主要机制主要可分作六大类别^[1]：

抗恶性细胞增生 >>>

• 降低周期蛋白依赖性激酶（CDK）的活性；

• 阻止生长因子产生的促有丝分裂信号；

• 调节蛋白激酶信号转导途径和原癌基因MYC；

• 抑制肿瘤细胞中的高端粒酶的活性。

细胞凋亡 >>>

• 提示VD在正常乳腺发展的过程中有调控生理细胞凋亡的作用（乳腺上皮细胞凋亡速度延迟见于无VDR的小鼠中）；

• 引发许多特定类型肿瘤细胞的凋亡；

• 引发蛋白酶途径调控的一系列活动。

刺激细胞分化 >>>

• 通过与骨化三醇作用，肿瘤细胞恶性程度减弱，趋像正常和成熟的表型；

• 促进分化因子的表达，如黏连蛋白和前列腺分化因子等；

• 髓系白血病细胞在VD作用下分化为单核细胞和巨噬细胞。

抗炎反应 >>>

炎症反应是很多癌症发展与恶化的重要影响因素，骨化三醇的抗炎机制主要有：

• 阻止前列腺素合成；

• 抑制p38应激蛋白激酶，从而抑制促炎细胞因子的合成；

• 阻止核因子活化B细胞κ轻链增强子（NF-κB）信号传递。

阻止细胞侵袭和转移 >>>

• 调控纤溶酶原激活系统和基质金属蛋白酶的组成和表达；

• 减少腱生蛋白C、α6 整合素 and β4 整合素的表达；

• 抑制机制金属蛋白酶MMP9的活性，促进组织抑制因子TIMP1的表达；

• 刺激上皮细胞E-钙粘蛋白（一种抗肿瘤基因）的表达。

阻止血管生成 >>>

• 抑制血管内皮因子的表达；

• 提高促血管生成因子（HIF1α、VEGF、血管生成素1和血小板源生长因子）的表达；

• 直接抑制源于肿瘤的内皮细胞的增殖；

• 通过间接抑制环氧酶-2（COX-2）产生的前列腺素E2来抑制其在肿瘤细胞中的促血管生成作用。（点击阅读🔗《消炎镇痛药虽有效，且用且谨慎！》）

03

动物实验结果

骨化三醇的抗癌作用已在动物模型中被广泛的探究。总的来说，在动物实验中，①膳食VD、骨化三醇和其类似物对肿瘤的发展和最终的肿瘤负荷都有明显的降低效果[2]；②其中的机制多与VDR直接相关，进而调节细胞增殖、分化、存活（见上文的机制分析）；③对于早期肿瘤的效果最为显著，晚期肿瘤效果不明显。其具体表现为：

• 去VD受体的小鼠（即没有VD受体）更有患致癌物引发的癌症的趋势，暗示骨化三醇与VD受体的相互作用对于抑制癌细胞有重要意义；

• VD与其他药物联合使用，被发现与药物单用相比有更大的抗癌效果；

• VD与钙补充剂同时使用，也能抑制肿瘤的发展；

• 由VD补充剂所实现的高血25(OH)D水平能很大程度上抑制小鼠的肿瘤发展，当小鼠恢复标准的鼠饲料喂养后，其肿瘤也转而继续发展。

VD的动物实验结果可根据VD的来源而细分为：膳食VD补充和骨化三醇及其类似物补充（如下表）：

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04

流行病研究结果

最初始的流行病研究发现，高纬度地区的人群结肠癌和前列腺癌的发病率普遍较高，从而引申到VD缺乏与癌症发病率的关系，最近的生态学研究结果的总结也印证了这个推论^[2]。

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结肠癌｜在各种癌症当中，关于VD与结肠癌的关系的研究结果较一致。三项大型队列研究发现，VD水平高于30ng/mL的结肠癌病人的癌症致死率和总死亡率要低30-40%^[2]。最近的一项荟萃分析显示，VD水平高的患者患结肠癌的风险有明显的30-40%的降低，即使是在同时考虑其他已知的风险因素的情况下^[4]。

前列腺癌｜在患有前列腺癌的病人中，诊断前VD水平处于最低的四分位的患者癌症死亡率比VD水平处于最高的四分位的患者要高出60%^[5]。但是最新的荟萃分析并没有发现VD水平与前列腺癌症发病率的关系, 有的研究结果更是暗示“VD高水平会增加前列腺癌的发病率”^[6]。

乳腺癌｜VD与乳腺癌的关系更加具有争议：一项荟萃分析并未发现VD水平与患乳腺癌风险的关系^[7]。但最新的关于剂量效应的荟萃分析发现，血浆VD水平在升至27ng/mL前与乳腺癌风险呈阶梯式负相关，在升至35ng/mL后此关系趋于水平。值得注意的是这只是在绝经后妇女中^[8]。

VDR的单核苷酸多态性（SNP）｜一些特定的单核苷酸（基因的基本组成单位）被发现能预测人体VD水平，有一些研究就着重关注了这些单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）与癌症的关系。这其中有一部分实验表明了一些VDR单核苷酸分别与结肠直肠癌、前列腺癌和乳腺癌的关系。最新的途径分析（pathway approach）可整合多个VDR单核苷酸共同作用与癌症发病风险的关系，此分析更能体现VDR基因多态性与癌症风险关系的意义，不过现在暂时还没有足够的数据来论证这一关系。如果可以从基因水平，找寻出基因多态性与各类癌症风险之间的独特关系，将会为VD干预癌症提供精确的干预手段，这也符合目前流行的“精准医疗”（Precision Medicine）的理念！

05

临床研究结果

现在还有很多正在开展的大型的研究在致力于探索VD与癌症的关系，比如VITAL Study就是一项联合VD（2000 IU）与Omega-3 （1g鱼油）补充剂的大型临床研究，目的是探索VD和/或Omega-3是否可以减少癌症、心脏病和中风的发病风险^[9]。这里我们总结一下现有的相关临床研究结果^[2]：

VD3｜大部分相关的临床实验都是结合VD与钙补充剂来设计实验：

• 一项在1,179名绝经后的妇女中开展的实验被分为3组，分别提供每天1400-1500mg钙补充剂，相同剂量的钙补充剂加1100IU VD3和安慰剂。“钙 VD补充剂”组的癌症发生率低于“钙补充剂”组，而这两组癌症发生率也都低于安慰剂组^[10]。

• 在一项研究绝经后妇女健康的实验中，每天400IU VD和1g钙补充剂并没有显著减少乳腺癌和结肠癌的发病率。其研究者认为这可能与所给的VD剂量不够有关^[11]。

• 一项结肠癌的实验，给92名结肠癌患者提供6个月每天800IU VD和2g钙补充剂，发现暗示结肠癌风险增高的生物标记物水平下降^[12]。

• 为了更好的分析钙与VD的抗癌作用，一项荟萃分析结合8个临床实验，发现VD只有在结合钙补剂的情况下才能显著降低死亡率^[13]。

• 另外一项荟萃分析整合了来自于不同随机临床试验的95,286名参与者，发现VD3能显著降低老年人的死亡率（总死亡率降低11%，癌症相关死亡率降低12%），但VD2与骨化三醇并没有相似的显著效果^[14]。

骨化三醇及与药物的联用｜除了利用VD3作为补充剂，有些临床试验以天然发生的骨化三醇作为补充剂^[2]。

• 虽然有一部分这类实验发现了骨化三醇对前列腺特异性抗原的调控，但其抗肿瘤的作用还很难被证实。不仅如此，考虑到高血钙的并发症，骨化三醇剂量的使用还存在很多争议。

• 有少数的实验为提高骨化三醇的效果，给男性前列腺癌患者每周服用一次大剂量的骨化三醇并结合萘普生（抑制前列腺素的合成）的抗炎作用，发现两者共同作用延缓癌症进程的效果更加明显^[15]。

• 虽然早期的试验显示，与多西他赛（又名多西紫杉醇，常用的抗癌药物）的联用能提高去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate canc单用比，骨化三醇与多西他赛er）的总体存活率，但后续试验的结果并不理想，临床试验已经早早地终止了^[16]。

• 虽然临床前实验表明骨化三醇与细胞毒素剂有协同或者累加作用，但临床实验的结果并不理想^[17]。

小

结

对与VD和骨化三醇的抗癌作用，现阶段的随机临床试验结果并不能给出确定的结论。还有很多潜在的问题等待之后的实验研究来解决，这包括^[2]：

• 理想的抗癌VD补剂的形式（食源VD，骨化三醇或类似物）；

• 目标VD血液浓度；

• 理想的给药方案（连贯或间歇治疗）；

• 最佳的联合药剂；

• VD干预治疗的最佳时间,以及癌症不同时期的最佳药量^[1]；

• 钙补剂是否需要常规加入VD补剂中？

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极养视点

• VDR在人体的广泛分布，决定了VD对于我们至关重要的意义。

• VD抑制肿瘤的机制非常复杂，但主要启动机制都是VD与VDR的结合，进而调节细胞的增殖、分化、抗炎、血管生成、凋亡等关键过程。
  

• VD水平与癌症致死率的因果关系已有了强有力的动物实验数据来做支持。

• 流行病研究结果对于VD抗结肠癌的作用较一致，而VD对前列腺癌与乳腺癌的作用仍具有一定争议。

• 由于临床数据的缺乏，现有研究结果无法断定VD对不同癌症的不同疗效。

• VD与抗癌药物联合使用是否有效也需要更进一步的研究来得出结论。

• 虽然现有的临床数据无法以预防和治疗癌症为目的，来提供补充VD的推荐方案，但VD的抗癌效应仍值得被相关的医疗保健关注人员关注和期待！

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参考文献

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