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文章来源：肿瘤代谢与营养电子杂志 张永欣，陈浩，熊永强,黄河（山西医科大学，太原 030001） 摘要：维生素D3结构上属于甾体激素，它的主要生理功能是调节钙磷代谢和维持正常血钙水平、调节骨代谢和多种细胞的生理反应。近年来很多研究表明维生素D3在多种肿瘤中扮演重要角色，影响肿瘤细胞的增殖、凋亡等活动。维生素D3作用于不同癌细胞类型的细胞机制，有力地表明维生素D3可以发挥保护和抗肿瘤作用，延缓细胞转化、增生和肿瘤进展。流行病学研究发现血清维生素D水平与胃肠道肿瘤发病风险呈负相关，血清维生素D水平与胃肠道肿瘤患者预后正相关。进一步研究表明维生素D3可以通过多种途径诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期、抑制胃肠道肿瘤细胞增殖。维生素D3能够与化疗药物协同作用促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖。维生素D3类似物不产生高血钙的副作用，也能够发挥其抑制肿瘤细胞生长的作用。维生素D3可能通过维生素D3受体VDR发挥其抗肿瘤作用。结合这些研究表明维生素D3有希望做为治疗和预防胃肠道肿瘤的新思路，更多的维生素D3抗肿瘤机制研究及临床实验能够为胃肠道肿瘤患者带来福音。 关键词：维生素D3 ；胃肠道肿瘤；凋亡 虽然手术治疗与药物治疗不断进步，胃肠道肿瘤仍严重威胁人类的健康。大量研究表明血清维生素D水平与胃肠道肿瘤的发病风险密切相关，进一步证据显示维生素D3能够通过不同调控机制发挥其抗胃肠道肿瘤细胞增殖作用，很多通路例如Hedehog信号通路、 PTEN信号通路、Wnt/β-catenin信号通路已经被证实。现对维生素D3与胃肠道肿瘤的关系及研究进展做一综述并对其作用机制进行探讨。 1 维生素D3的定义与功能 维生素D3结构上属于甾体激素，它的主要生理功能是调节钙磷代谢和维持正常血钙水平、调节骨代谢和多种细胞的生理反应。机体可以通过外源性饮食摄入获得维生素D，含丰富维生素D的食物主要有鱼油、肝脏、蛋黄，也可以通过内源性途径合成。在人体皮肤可由胆固醇脱氢生成7-脱氢胆固醇，即维生素D3原，在阳光中紫外线（ultraviolet radiation b，UVB，波长290~320nm）的照射下异构化为维生素D3前体，维生素D3的前体形式经过非酶的异构化作用迅速转化为维生素D3[1]。 维生素D的活化形式是1，25-（OH）2D3。维生素D3在血浆中与维生素结合蛋白（Vitamin D binding protein，DBP）结合而运输。在肝微粒体25-羟化酶的作用下被羟化为25-羟维生素D3；在肾小管上皮细胞线粒体1α-羟化酶的作用下，生成具有生物学活性的1，25-二羟维生素D3。25-一羟维生素D3经肾小管上皮细胞24-羟化酶催化生成无活性的24，25-二羟维生素D3。1，25-二羟维生素D3通过诱导24-羟化酶和阻遏羟化酶的生物合成来控制其自身的生成量。 1，25-（OH）2D3在靶细胞内与特异性受体结合，进入细胞核，调节相关基因（如钙结合蛋白、骨钙蛋白等基因）的表达。1，25-二羟维生素D3促进小肠黏膜对钙磷的吸收，增加肾小管对磷的重吸收，影响骨组织的钙代谢，从而维持血钙和血磷的正常水平，可在甲状旁腺素的协同作用下促进新骨和牙的钙化，见图1。 图1 维生素D在人体的代谢以及1，25-（OH）2D3通过VDR的作用机制 Figure 1 The metabolism of vitamin D in human body and the mechanism of (1, 25-(OH)2D3) action through VDR 1，25-（OH）2D3可以通过结合和活化维生素D受体（Vitamin D receptor，VDR）发挥作用，VDR是识别结合目的基因上特定序列（维生素D反应元件Vitamin D response element，VDRE）的配体调控转录因子,通过与共激活因子、共同抑制因子、染色质修饰酶和重塑复合物反应作用进而调控下游靶基因的转录，从而产生一系列生物学效应，如抑制细胞增殖、诱导凋亡等[2]。 1，25-（OH）2D3在细胞中的反应不仅与VDR的表达相关，还取决于细胞内的浓度[3, 4]。CYP27B1和CYP24A1是1，25-（OH）2D3的合成酶，能够调节1，25-（OH）2D3细胞内水平[5, 6]，在一些肿瘤细胞中表达异常[7]。 2 流行病学研究 研究表明维生素D的不足或缺乏会增加肿瘤的易感性与发生率，特别是消化系统的肿瘤[8]，补充维生素D辅助治疗肿瘤是有益的[9, 10]。Vyas N等[11]对49例胃癌患者及其血清维生素D水平进行回顾性病例对照研究得出结论，血清维生素D水平降低的患者胃癌风险倾向增高。Ren C等[12]测定197例胃癌患者血清维生素D水平并收集临床病理资料进行数据分析，证明血清维生素D水平与胃癌患者临床分期、淋巴结转移呈负相关，高水平维生素D组较低水平维生素D组有高的生存率，维生素D的缺乏可能与胃癌患者预后不良有关。Warren Andersen S等[13]对224名非裔美国人结直肠癌患者进行研究发现血清维生素D水平与结直肠癌风险呈负相关，Ekmekcioglu C[14]、Garland CF等[15]使用Meta分析证明高血清维生素D水平与较低的结直肠癌风险相关。Fuchs MA等[16]发现Ⅲ期结肠癌患者较高的血清维生素D水平与复发率降低及生存预后改善有关。Zgaga L等[17]研究1,598例Ⅰ~Ⅲ型结直肠癌患者的血清维生素D水平并对预后进行分析发现高血清维生素D水平与结直肠癌患者更好的预后相关。Mohr SB等[18]也观察到高血清维生素D水平与结直肠癌患者死亡率降低有关。上述研究提示我们维生素D具有潜在的胃肠道黏膜保护作用，可能对胃肠道肿瘤患者预后有益。 3 探讨维生素D3抗胃肠道肿瘤机制
3.1 抑制细胞增殖、侵袭转移 Hh（hedgehog）信号通路与肿瘤血管生成、侵袭转移相关，能够下调E-cadherin表达促进肿瘤侵袭转移[19]。Baek S等[20]发现经过1，25-（OH）2D3处理后Ptch1、Gli1、cyclinD1、bcl2的mRNA水平表达降低，其中Ptch1、Gli1是Hh信号通路的关键元件；cyclinD1、bcl2是Hh信号通路的部分靶基因，证明了1，25-（OH）2D3可能通过抑制Hh信号通路抑制胃癌细胞活性。Cong Lei等[21]研究发现1，25-（OH）2D3能够增加VDR表达，调节Wnt/β-catenin信号通路，降低β-catenin表达，上调E-cadherin表达，减弱胃癌细胞的增殖、侵袭、转移能力。Zhang L等[22]发现1，25-（OH）2D3可能通过下调TNF-α表达从而抑制胃癌细胞SGC-7901增殖。Chen S等[23]证明1，25-（OH）2D3抑制TGF-β1 /β2诱导的上皮间质转化（EMT），从而降低结肠癌细胞的侵袭转移。 3.2 调控细胞周期 Chang S等[24]发现1，25-（OH）2D3能够诱导胃癌细胞SGC-7901停滞在S期。Li M等[25]表明1，25-（OH）2D3可以通过mutp53和VDR反应，刺激p21的表达，抑制CDK2的表达，诱导细胞周期G1期阻滞从而抑制胃癌细胞生长。此外，Bao A等[26]也发现1，25-（OH）2D3可以上调p21的表达，提示1，25-（OH）2D3可以通过诱导细胞周期阻滞发挥其抗胃癌细胞增殖作用。
3.3 表观遗传学机制参与调控 维生素D改变DNA甲基化和组蛋白修饰的状态，导致肿瘤抑制因子的激活和癌基因的抑制。此外，维生素D激活肿瘤抑制miRNAs的表达，这有助于抑制肿瘤活性[27]。Chang S等[24]发现在人类第五号染色体上miR-145上游序列存在顺式作用元件VDRE，1，25-（OH）2D3在胃癌细胞SGC-7901中通过VDR与miRNA-145-VDRE反应诱导miRNA-145生成，靶向作用于E2F3和CDK6以及它们的下游细胞周期基因（CDK2和CCNA2）从而抑制它们在转录水平的表达，诱导SGC-7901细胞停滞在S期，抑制胃癌细胞活性和增殖。Padi SK等[28]表明1，25-（OH）2D3通过上调mir-627下调JMJD1A、增加组蛋白H3K9甲基化并且抑制增殖因子的表达，从而抑制结肠癌细胞的增殖活动。Alvarez-Díaz S等[29]发现1，25-（OH）2D3可以诱导miR-22表达，miR-22介导1，25-（OH）2D3的抗肿瘤作用。长链非编码RNAH19参与了多种肿瘤的发生，Chen S等[30]发现结肠癌细胞中H19可以通过miR-675-5p靶向作用于VDR并抑制其表达，降低1，25-（OH）2D3的抗癌活性。 3.4 诱导细胞凋亡 Bao A等[26]发现1，25-（OH）2D3可以通过激活caspase-3、上调Bax蛋白、下调ERK1/2、Akt磷酸化促进胃癌细胞BGC-823凋亡。PTEN是一种抑癌基因，能够抑制肿瘤细胞生长、分裂速度并调控细胞周期，Pan LN等表明1，25-（OH）2D3可以与VDR作用上调PTEN的表达从而增强TSA/NaBu及5-Aza诱导的胃癌细胞凋亡[31]。Yang K等[32]证实在Apc1638N / +肠癌小鼠模型，补充维生素D和钙能够明显抑制肿瘤生长，检测凋亡蛋白发现可能是通过提高促凋亡蛋白Bax的表达，并降低抗凋亡蛋白Bcl-2的表达发挥作用。 4 与药物协同作用 维生素D与紫杉醇，阿霉素等抗癌药物具有协同作用[20]。Anyu Bao等[33]实验发现1，25-（OH）2D3能够与顺铂协同作用上调Bax蛋白，促进PARP、caspase-3裂解，诱导胃癌细胞BGC-823凋亡，1，25-（OH）2D3可能通过降低ERK和AKT磷酸化水平，增加p21、p27蛋白表达水平，增强顺铂诱导的胃癌细胞周期阻滞作用。彭昌能[34]等发现联合应用维生素D和塞来昔布能够抑制Bcl-2、促进Bax蛋白表达，协同诱导胃癌细胞SGC-7901的凋亡。Refaat B等[35]发现1，25-（OH）2D3和5-FU协同在一起，通过调节Wnt /β-catenin信号通路，TGF-β1信号、iNOS、COX-2和HSP-90，表现出较好的抗结肠癌细胞增殖作用。孙根林[36]等发现1，25-（OH）2D3和塞莱昔布可能通过抑制MMP-7表达，降低其对细胞表面Fas的酶解作用，促进结肠癌细胞凋亡，增强5-FU对结肠癌化疗增敏作用。Liu G等[32]研究发现1，25-（OH）2D3以钙敏感受体（calcium-sensing receptor，CaSR）依赖性的方式增强5-FU对结肠癌细胞的毒性反应，可能通过结合CaSR启动子的VDREs发挥作用[37-39]。 5 [1，25-（OH）2D3]类似物与胃肠道肿瘤的关系 维生素D的类似物在许多体外实验中已经被证明能够抑制肿瘤细胞的生长[40]。EB1089（西奥骨化，Seocalcito）是一种维生素D3的类似物，EB1089通过上调Bax表达、降低Bcl-2和Bcl-xl蛋白表达，诱导caspase-3 和caspase-9的活化，在SGC-7901 SP胃癌细胞中诱导线粒体损伤、促进胃癌细胞凋亡、抑制胃癌细胞增殖[41]。帕立骨化醇作为维生素D的类似物，能够诱导p21和CDK2的表达使胃癌细胞MKN45停止在G0/G1期，通过降低Bcl-2、Bcl-XL表达，上调Bax、Bak、Bad蛋白的表达诱导细胞凋亡。使用帕立骨化醇处理负瘤小鼠，相较于对照组发现它能够抑制小鼠体内胃癌腹膜转移瘤的生长[42]。卡泊三醇被证明具有抗结直肠癌细胞增殖作用，有希望作为结直肠癌患者治疗的一种选择[43]。 6 VDR与胃肠道肿瘤的关系 VDR在各种组织类型均有表达[44]，VDR介导维生素D的抗肿瘤作用[45-47]，在多种肿瘤中维生素D通过VDR调控肿瘤细胞增殖、细胞分化、侵袭转移等过程[48, 49]。Wen Y等[50]对正常、癌前病变和胃癌组织中VDR表达进行测定，并分析VDR与胃癌患者的临床病理参数的相关性，发现VDR在正常、癌前病变和胃癌组织中有线性下降的趋势，并且在低分化胃癌组织中表达明显降低，VDR可能是胃癌患者潜在的预后因素。1，25-（OH）2D3能够通过诱导 JNK1磷酸化调节VDR表达，使结肠癌细胞HT29细胞周期阻滞，抑制结肠癌细胞增殖[51]。结合上述研究表明，维生素D可能通过与VDR反应进而影响胃肠道肿瘤细胞的一系列生物学行为。 7 总结 综上所述，1，25-（OH）2D3可以抑制胃肠道肿瘤细胞增殖、阻滞细胞周期、通过多种途径诱导细胞凋亡，其类似物也具有相同作用，1，25-（OH）2 D3可以与多种化疗药物协同作用抗胃肠道肿瘤。1，25-（OH）2D3抗肿瘤机制十分复杂，可能通过调节周期、促进凋亡、抑制侵袭转移、调控miRNA、非编码调控、组蛋白修饰、DNA甲基化等方式抑制恶性肿瘤的生物学行为，VDR参与其中发挥作用。这些发现为1，25-（OH）2D3靶向治疗胃肠道肿瘤、开发新的药物、临床上协同治疗胃肠道肿瘤提供了理论依据，仍然需要大样本临床干预实验和预后分析来明确维生素D及其类似物在临床应用的具体意义。 参考文献 1.Khazai N, Judd SE, Tangpricha V. 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