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2017年4月23日，中国医师协会MDT百城行-南京站暨第一届KEEP-G学术沙龙在南京金陵江滨酒店盛大召开!会上，与会专家共同成立了KEEP-G大肠癌诊疗联盟!KEEP-G大肠癌诊疗联盟为年青肿瘤医生提供专属秀场，还提供了疑难病例交流平台。 此次，由袁瑛教授主持，刘希胜、王琳、傅赞、周晓军、刘鲁迎等诸位教授分析讨论了一例AFP升高的复杂病例，现将该病例的基本情况、诊疗过程以及诸位专家的讨论内容总结如下。 专家简介 基本病史及专家讨论 患者史某某，男，54岁，2016年10月因“糖尿病”就诊内分泌科。查血AFP：>1210ng/mL，其余肿瘤指标均正常。既往有“高血压、糖尿病史”十余年。否认肝炎病史和家族肿瘤病史。 2016年10月11日患者行上腹部CT直接增强检查。 2016年10月13日行上腹部增强MR检查。 影像科刘希胜教授：AFP增高的原因很多，轻微增高的病因包括肝炎、肝硬化，明显增高首先考虑肝癌，其他如颅内、纵膈、盆腔、后腹膜部位的生殖细胞来源肿瘤也可出现AFP升高，另外较少见的如肝样胃癌。 该病人无肝炎病史，增强CT显示肝右叶后段结节，直径不到1.5cm，明显强化，静脉期继续强化，密度高于肝实质，从影像学首先考虑血管瘤可能性大。肠系膜根部也显示一枚结节，形态较圆，境界清楚，强化不明显，第一次CT诊断考虑肠管可能。 进一步行磁共振检查鉴别肝脏病灶性质。T2加权像肝脏病灶高信号，但不如胆囊亮。弥散像肝脏病灶呈高信号，T1加权像肝脏病灶低信号，动脉期边缘强化明显，静脉期继续强化，信号明显高于周围肝实质，符合典型血管瘤表现。普美显造影剂在肝脏良恶性病灶上都显示低信号，无鉴别意义。肠系膜结节在磁共振上更易发现，弥散像呈高信号，冠状面显示与肠管不连接，病灶孤立。增强期轻到中度强化。影像诊断考虑肝脏血管瘤，肠系膜根部结节性质待定。 内科王琳教授：这是一个比较复杂的病例，AFP高临床首先考虑肝癌。其他肿瘤标志物、乙肝两对半、既往CT可帮助诊断。就目前检查结果来看，原发性肝癌仍不能解释肠系膜淋巴结作为首发转移。AFP升高其他原因最常见的是卵黄囊肿瘤，好发于生殖系统，如睾丸，其他还有腹膜后、纵膈等等，所以该患者需完善胸部、生殖系统影像学检查。另外肝样胃癌等少见肿瘤也可能出现AFP增高，该患者无胃部症状，CT未见胃部明显异常，诊断依据不足。我建议加做其他部位影像学检查，排除睾丸、纵膈的疾病。 外科傅赞教授：同意王琳主任意见。AFP由内胚层来源肿瘤分泌，常见于肝癌或性腺肿瘤，但活动性肝炎、急性肝炎、肝硬化也会出现一过性低水平增高，所以数值与诊断有很大关系，大于 1000ng/mL首先考虑肝癌，CT、MRI检查是正确的，下一步可以扩大检查范围，排除纵膈、睾丸的肿瘤，必要时行PET/CT。剖腹探查需慎重，先排除其他部位病变，动态观察AFP变化，肠系膜根部病灶变化，做到有的放矢。 后续检查、治疗及讨论（一） 患者于2017年10月15日行睾丸超声检查，结果显示：左侧睾丸囊肿，内见分隔。右侧睾丸未见明显异常。 患者于2016年10月21日行“肝部分切除+肠系膜根部肿块切除”。术中探查：肝右叶S6段表面可及直径1cm左右肿块，质软，肠系膜根部近十二指肠水平部可及直径约3cm圆形肿块。结合病史，考虑为肝脏恶性肿瘤可能，转移性肿瘤不除外。术中送后腹膜肿块快速病理：(肠系膜根部)淋巴结转移性肿瘤，结合肝脏占位，转移癌待除外。 术后常规病理：肠系膜根部肿物，免疫组化结果如下，提示：低分化癌免疫表型伴AFP表达，肝细胞源性或肝样肿瘤可能。请在肝脏和胃肠道等处寻找原发灶。 肝脏病理：(肝脏S6段、Ⅱa段)海绵状血管瘤，1.2×1.2×0.3cm。 术后复查AFP (11.02): 220.2ng/mL，较前明显下降。 病理科周晓军教授：对于该病例，临床迫切需要解决的是3个问题：（1）病灶性质，（2）肝脏和肠系膜病灶是否同源，（3）肿瘤来源。根据术后病理，肠系膜根部结节性质明确为低分化癌。结合影像学及病理结果，肝脏和肠系膜结节并非同源，属两种疾病，肝脏血管瘤诊断明确。第3个问题肠系膜淋巴结的来源是病理科最困难的问题，但我们往往只能给予提示。 该病理结果已经非常全面，阳性结果有AFP, Glypican3，后者多在肝细胞癌、卵黄囊瘤及生殖细胞肿瘤中表达。生殖细胞肿瘤标记物SALL4、Oct3/4均为阴性，基本排除了生殖细胞肿瘤起源。判断肝脏起源最常用的是Hep-1，阴性不提示肝细胞来源。TTF-1阴性排除肺起源和其他特殊起源。Syn, CgA基本都是阴性，排除神经内分泌肿瘤。该病理结果十分客观，明确性质为癌，但还需向肝脏、胃肠道处寻找来源。 后续检查、治疗及讨论（二） 患者于2016年11月14日行胃肠镜检查，未见明显异常。 患者于2017年1月10日行PET-CT检查，右半结肠可见一大小约2.1×2.3cm包块，SUVmax: 9.8。 患者于2017年1月19日复查肠镜，结果提示：结肠肝曲可见一隆起形肿块，活检病理示：腺癌。 患者于2017年1月25日行“右半结肠全系膜切除术”。术中探查：腹腔内无腹水，右上腹广泛粘连，肝脏、脾脏、大网膜、胃未及明显转移灶。肿瘤位于结肠肝曲，结肠系膜根部、末端回肠根部可及数枚肿大淋巴结。术后病理：腺癌，溃疡型，肿块大小2×1.8×0.7cm，侵犯肠壁固有肌层外纤维脂肪结缔组织，上、下切缘及环周切缘均为阴性。肠周淋巴结4/18。 免疫组化结果如下所示，提示为伴AFP产生的腺癌/肝样腺癌。
术后(2017年2月24日)患者AFP降至正常范围(3.35ng/mL)。 外科傅赞教授：对于明确肠癌的病人，术中一定会做腹腔广泛探查，包括大肠引流区淋巴结，以及肝脏的视诊、扪诊。对于肠腔内生长的肿块，且体积较小时，不带有目的性的探查很难发现。该患者的病理报告提示肠道病灶直径2cm左右，术中，特别是肥胖的病人，不易探查发现。该患者发现肠系膜根部结节，属于区域淋巴结，不算M1，因此诊断仍为III期。 病理科周晓军教授：根据手术病理，性质明确，临床主要考虑：（1）性质的证实，（2）分化程度，组织学分类，分期，（3）靶向治疗的靶点。首先性质已明确为典型的腺癌，表现为可见腺腔，大量淋巴细胞的浸润，炎症反应明显。分化程度为中等分化，也可能两级分化。免疫组化与淋巴结活检结果一致，AFP(+), CDX-2(+)，Glypican-3(+)，这几个标记对病理诊断意义一般，但对明确来源有重要意义。CDX-2是传统的胃肠道标记，阳性率80%-90%，在胰腺、胆管、肺也有。CK20胃肠道常表达阳性。一般与CK7，Villin套用。 肝样腺癌的诊断标准有：（1）AFP升高，肿瘤细胞AFP弥漫强阳性。（2）具备肝细胞癌的典型血窦肝板结构。这个病理的形态学是低分化腺癌的表现，应该属非典型的肝样腺癌。肝样腺癌不具备器官的特异性，全消化道和胰腺甚至其他脏器均可发生，预后和普通腺癌无差别。 内科王琳教授：该患者诊断明确，为AFP升高的肠癌，临床少见。III期患者肯定需要行辅助治疗。对于AFP升高的肠癌没有特殊的辅助治疗。既往的临床数据发现AFP升高的肠癌往往发生在直肠，单个肝转移病灶多见。该患者的情况并不符合。对于AFP升高的胃癌，临床会考虑抗血管生成的治疗，如阿帕替尼的尝试。曾经也有过用“贝伐单抗+FOLFOX”治疗AFP升高的胃癌取得很好效果的经验。这对于我们经后在治疗AFP升高的消化系统肿瘤时有一些提示作用。 放疗科刘鲁迎教授：到目前为止该患者III期肠癌诊断明确，同意王琳教授意见，下一步需行辅助化疗。对于结肠癌伴后腹膜淋巴结转移的病人，放疗适用于T4b，术后局部残留，出现仅局限于后腹膜的淋巴结转移，不能手术清扫的患者。目前先行辅助化疗，继续观察。 后续治疗 患者目前诊断为结肠肝曲肝样腺癌pT3N2aM0，IIIb期。体质指数(BMI) 25.62kg/m2，营养风险评分0分， 东部肿瘤协作组(ECOG)评分0分。2017-02始 “XELOX”化疗3周期，一般情况较好，未有明显毒副反应。后续拟原方案治疗，定期检查。治疗过程中AFP变化如下图所示。
专家总结 袁瑛教授：这个患者的诊断道路十分曲折，我们可以总结的经验有在确诊过程中PET/CT可以提前进行。在上腹部CT、MRI均为阴性的情况下手术风险较大。面对一个AFP升高原因待查的患者，临床医生首先会考虑肝脏、胚胎性肿瘤，其次胃癌，肠的肝样腺癌确实少见，不容易想到。 肝样腺癌(HAC)是肝外器官或组织发生的具有肝细胞癌样结构和细胞学特征的腺癌。其具有明显肝样分化特征的一种少见肿瘤，这种肿瘤可以发生在胃、胰腺、肺、肠、肾脏等器官，以发生于胃的最为常见。其共同组织学表现是具有肝细胞样之形态。 HAC中肝样分化区的癌细胞与肝细胞癌有相似的形态特点，AFP均呈强阳性。HAC十分罕见，其发病率为0.38%-0.73%，而发生在肠道的HAC则更是罕见，大多文献报道发生在结肠。HAC多见于中老年患者，患者血清AFP明显增高，术后平均生存期为9个月，预后差，易发生肝转移，属于高度恶性肿瘤。免疫组织化疗染色为诊断和鉴别诊断的最有力手段，前面病理科周晓军主任和肿瘤内科王琳教授已经很详细为我们讲解了HAC的有关诊断和治疗的相关知识。 有关研究提示，AFP表达增高与VEGF呈正相关，可诱导和调节肿瘤血管的形成，也是其恶性生物学行为的一个因素。AFP可能可以预测肿瘤的生物学行为及转移情况，可能AFP阴性的患者比阳性的要好。而因为该类肿瘤数目极少，尚无大样本研究提供明确结论。从这个病例诊疗经过的回顾中我们可以吸取经验，将来少走弯路。感谢病例提供者，感谢大家的讨论! 本次病例由江苏省人民医院肿瘤科顾艳宏教授团队提供 关于KEEP-G大肠癌诊疗联盟 KEEP-G大肠癌诊疗联盟是由众多国内知名大肠癌专家共同发起的专业医生合作组织。联盟将定期组织疑难复杂病例的会诊（KEEP会诊），并提供年青医生成长的舞台（KEEP演讲）。 K：是to Know，即“知”； E：是to ExplorE，即思考，探索； P：是to Practice，即“行”； G：是Group。 KEEP-G可以诠释为：知行之间，探索发现；知行合一，止于至善；坚守初心，维护生命之尊严。
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