 CD：除了明确为轻型、局限、惰性发展患者外，大多数CD患者的维持治疗都适用； UC：重症、反复发作、激素依赖及5-ASA不耐受的UC患者。 硫唑嘌呤（AZA） 基于疗效、费用、中长期安全性、患者接受度等的考虑，AZA是CD维持治疗中的首选。 AZA临床使用前：在诊断明确情况下使用，使用前应进行充分的知情同意。 不考虑首选人群：对药物成份过敏者、既往因药物不良反应停用者、肿瘤患者、肝功能异常者、基础白细胞水平不高或低下者、年轻男性、心理障碍者。 AZA使用时机： 1. CD患者诱导期前1/3阶段（激素减量时） 2. 生物制剂使用2-3次以后（避免不良反应的发生） 3. 手术后1月（可进食半流质时） AZA/6-MP不良反应：在欧美，20-39%患者因各种原因无法耐受或使用。不良事件主要在开始治疗的1-3月，一半的AZA不耐受者仍可耐受6-MP。 分两类不良反应： 剂量相关 特质相关 AZA/6-MP 骨髓抑制（2-5%） 感染 药物性肝损 肝结节再生性异型增生 恶心、呕吐、乏力(15%)；头痛、疲劳、厌食、体重减低、口腔炎、脱发、关节痛、肌痛、肌无力、皮疹、(10%)；胰腺炎(4%)；闭经(3-6个月) 对策 减量、对症处理 停药、转换 转换到6-MP 更换药物、减量 AZA/6-MPAZA使用剂量： AZA (mg/kg/d) 6-MP (mg/kg/d) 美国 2-3 1-1.5 欧洲 1.5-2.5 0.75-1.5 中国 1.26-1.5 (无统一结论) 其他亚洲国家 1-1.5 (无统一结论) 各种剂量给药的优缺点比较： 优点 不足 体重为基础 符合共识；部分剂量达到 部分会不足；部分较严重AE；药物过早转化 个体最大耐受 兼顾不同个体差异；疗效-AE 的最佳平衡点；有助AZA效能最大化 前期随访相对频繁 医师主观 部分能获益 治疗理念不清；部分治疗不足，疾病进展；AE 其他 多数疾病进展 ECCO共识，AZA/6-MP在IBD中应用剂量和监控时间点推荐： 初始1mg/kg, 1-2周后增至1.5mg/kg，再过2周增至2.0-2.5 mg/kg； 筛查肝功，血常规，TB，EBV，HBV等，在6周前每周一次，6周后，每2周一次。 AZA/6-MP注意事项： 1. 熟悉AZA说明书，了解不良反应的类别，关注少见表现。使用第一个月最易出现不良反应。尤其关注激素用量为1-2片时白细胞的水平。 2. 渐进式加量不限于2周 - 4周 - 6周的方式。 3. 长期使用时机会感染不少见。 4. 建议分次服用。 5. 关于吃半片药的问题，可以自己掰、戴手套、用镊子，大量水喝下。 6. 剂量增减、转换、联合是取决于影像（内镜）定期评估结果，个体状况（了解）和临床条件（判断）。 7. 达到推荐剂量，白细胞仍处于高位水平，可使用5-ASA、别嘌呤醇进行药物调控。 8. 疗效监测：血常规、肝功能是最简便有效监测手段。 9. TPMT酶活力与基因多态性检测不实用。 10. 可以考虑联合用药。 停药： 停药与 IBD终生性疾病的理念不一致。如停药，其原因和动机是什么：治愈了？（治愈的标准是什么）；担心药物的不良反应？（潜在的肿瘤风险？平衡点）；对缓解的患者停药后需要采取什么的监测措施？ 可以考虑停药的个体： 1. CD诊断不确定者，治疗无效或效果奇好者； 2. 轻型、局部病变患者，治疗后数年MH者； 3. 中重度患者，治疗有效者（MH），有意愿停药，并愿意承担复发风险，接受密切随访者。 减量观察或许是一个更实际的做法。 硫嘌呤与妊娠、哺乳 1）硫嘌呤属于D类药物，总体尚安全；2项临床研究未发现妊娠相关并发症；早产是唯一的不良反应，可能也与疾病本身有关。 2）乳汁中测到药物，认为是无害，且对婴儿无影响。 3）说明书中的表述是来自于孕鼠、孕兔的数据，无人类的数据及长期资料。 4）在孕前、孕中、哺乳仍是安全 5）对于消化医生调查，90%认为可持续使用。 与妊娠患者谈话需要说明的内容 1) IBD基本特征；炎症及并发症对生理、生育机能潜在影响 2) 活动期炎症对妊娠的各种不利影响 3) 治疗药物对妊娠的影响 4) 国际上相关的研究结果和客观分析 5) 药物说明书中表达的含义和现实的认知、做法 6) 妊娠过程的本底风险；各种结果的不可预知性 7) 配合妊娠的各种治疗方法或药物的调整 8) 妊娠过程可能出现的各种情况和意外，及应对办法 甲氨蝶呤（MTX） 适用于：1. AZA治疗失败或不耐受的CD患者；2. CD激素依赖、无激素维持治疗；3. 与anti-TNF联合治疗CD；4. CD减少anti-TNF抗体形成；5. CD瘘管治疗；6. UC的诱导缓解和维持治疗。 药代动力学：IBD治疗时的剂量大多在15-25mg/w；多数采用皮下或肌注方式，部分采用肌注－口服方式；口服的生物利用度为非口服的0.75-0.90；分次口服比单次的生物利用度提高28%；IBD肠道病变范围广泛时，口服利用度有影响。 在CD诱导和维持中的疗效： 研究1：MTX在CD诱导缓解率为39%-52%，剂量20-25mg/w，肌注；因AE撤药率为17%。 研究2：15mg/w维持缓解研究，随访40周，一年时缓解率65%，对照39%；55%的复发者再用25mg/w注射仍然有效。 研究3; AZA失败或不耐受者的MTX研究，6+18m，部分用口服维持，49例，1年维持缓解率71%，3年52%。 IFX联合MTX治疗CD： Commit研究：分为14周激素减量单用IFX组，和14周激素减量并联合使用IFX和MTX组。结果表明，联用组14周缓解率为76%，而单用组缓解率为56%。50周时IFX与MTX联用组缓解率为78%，单用组为57%。联用组抗抗体水平低于IFX单用组（4% vs 20%），联用组血清IFX药物浓度显著高于单用组，6.35 vs 3.75（p=0.08）。 AZA与MTX可减少英夫利西单抗抗体形成和提高药物浓度。 MTX在其他状态下应用： 1. 生物制剂单用无效，加用MTX肌注 2. 儿童，50%可在6周后得到临床缓解 3. CD各种瘘管。6-MP无效的16例患者，使用15-25mg/w MTX。其中4例闭合（25%），5例有反应（31%）。 4. UC患者，肌注有效，剂量在15mg/w以上，缓解或维持缓解率30%以上。 MTX的注意事项： 起始剂量25mg/w，肌注，12周后有效可转为口服。口服同样25mg/w，一天分2次，早8点/晚8点，无效或出现不良反应恶心者可转为注射；使用需注意补充叶酸。 常见不良反应：消化道症状、乏力、肝毒性、白细胞下降、脱发，注意避孕。停药至少6-12个月后（具体时间无统一结论）方可怀孕。 沙利度胺 沙利度胺的IBD临床应用 1. 儿童CD为1-2线用药；成人三/四线。 2. CD少量或隐性失血时合并用药。 国外使用较少，国内由于可用生物制剂少、费用问题、不良反应等顾虑等采用沙利度胺。 目前多为单中心研究；推荐剂量未确定。长期安全性、耐受性缺乏研究。 IBD治疗时儿童效果、耐受性明显优于成年人，成人使用时剂量应在50－200mg/d，不良反应率高，约50-75%出现不良反应，1/3使用者无法耐受。低剂量时与其他药物联用（MTX＋沙利度胺）的疗效尚待证实。儿童使用剂量为1.5-2mg/kg/d。 药物的安全性和药物不良反应： 1. 女性使用期间应避孕；妊娠前停药至少6个月以上。 2. 约30-40%使用者会出现外周神经炎，与累积量有关（25-30g），多见与药物使用后6个月以上；停药后部分可能恢复。 3. 血栓形成、嗜睡、头晕、水肿、便秘、皮炎、躁动、白细胞下降；感染、皮肤损害、心律失常。 环孢菌素 环孢素 用于重症UC，疗效与IFX接近，80%的有效率，可避免急诊手术，但无法改变疾病的最终结局。 国内使用剂量为2-3mg/kg/d，有效后过渡到口服（剂量翻倍），数月后与AZA桥接、过渡（2/3-1/2-1/3）。 使用时监测药物浓度，减量和转换过程繁琐、不良反应多。与IFX互不补救。
中药与其他 雷公藤、帕夫林 在风湿免疫科多用。免疫抑制作用偏弱，高剂量时的总体不良反应与AZA接近。 总结 免疫抑制剂是IBD治疗过程中一类重要的药物。主要包括硫唑嘌呤（AZA）、6-巯嘌呤（6-MP）、甲氨蝶呤、沙利度胺、环孢素等。 这些药物是治疗中的重要环节，因此判断疾病程度评估疗效是用药及药物剂量调整的关键，应根据疾病的情况决定用药方案。 由于疗效、费用、中长期安全性、患者接受度等的考虑，免疫抑制剂是IBD患者维持治疗一个重要的选择。但免疫抑制剂具有骨髓毒性和肝肾毒性，在使用过程中要密切监测患者的血常规和肝功等。 除了单独用于维持治疗，免疫抑制剂与生物制剂联用能降低抗抗体形成，提高血药浓度。 （本文基于学术会议内容学习笔记，不代表专家观点，仅供学习交流） |
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