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阿托品和阿托品品生物碱
   1.来源与化学     阿把品、东莨菪碱和山莨菪碱均可由植物中提取。
   天然存在的生物碱为不稳定的左旋莨菪碱，在提取过程中可得到稳定的捎旋莨若碱(dl-hyoscyamine)，即为阿托品。东莨菪碱为左旋体，其作用较右旋体强许多倍。阿托品及其类似物基本结构为托品酸的叔胺生物碱酯。
   2.体内过程     天然生物碱和大多数的叔胺类M胆碱受体阻断药极易由肠道吸收，并可透过眼结膜。某些药物，如东茛菪碱在合适的赋形剂内使用时，尚可透皮吸收。阿托品口服吸收迅速，1h后血药浓度达峰值，生物种用度为50％，阿托品亦可经粘膜吸收，但皮肤吸收差。相反，季铵类M胆碱受体阻断药肠道吸收差，口服吸收量仅为用药量的10％～30％，提示该类药物的极性高、脂溶性低。阿托品及其他叔胺类M胆碱受体阻断药吸收后可广泛分布于全身组织，口服30～60min后，中枢神经系统可达较高的药物浓度，尤其是东莨菪碱可迅速、完全地进入中枢神经系统．故其中枢作用强于其他药物。而季铵类药物较难进入脑内，其中枢作用较弱。阿托品可在体内迅速消除，其t1/2为2～4h，其中有5O％～6O％的药物以原形经尿排泄，其余可以水解和结合产物从尿排出。阿托品用药后，其对副交感神经功能的拮抗作用可维持约3～4h，但对眼(虹膜和睫状肌)的作用可持续72h或更久。
   在某些种属动物，如最明显为家兔，其体内具有一种特异性的酶－阿托品酯酶，该酶可迅速代谢阿托品，可保护其免受过量的阿托品引起中毒。
阿 托 品
  【药理作用及作用机制】阿托品(atropine)作用机制为竞争性拮抗ACh或胆碱受体激动药对M胆碱受体的激动作用，阿托品与M胆碱受体结合后，由于其本身内在活性小，一般不产生激动作用，却能阻断ACh或胆碱受体激动药与受体结合，从而拮抗了它们的作用。研究提示竞争性拮抗药和Ach的结合位点在受体结构中的7个跨膜螺旋所形成的裂隙中，近年已有人在哺乳动物视紫红质结构中的视黄醇结合蛋白区域发现了该结合位点。由于阿托品为ACh的竞争性拮抗药，故其作用可被效应器官受体部位的ACh所拮抗。一般认为，阿托品对内源性ACh作用的拮抗与其拮抗外源性胆碱酯作用相比更为困难，原因为胆碱能神经末梢所释放的ACh离受体较近，导致在神经效应器接头内有高浓度的神经递质到达受体。目前认为所有5种M胆碱受体亚型中，存在于第三个跨膜螺旋N末端的天冬氨酸可与ACh分子季铵阳离子头和拮抗药中的叔铵氮或季铵氨形成离子键。阿托品对M受体有较高选择性，但大剂量时对神经节的N受体也有阻断作用。阿托品对各种M受体亚型的选择性较低，对M1、M2、M3受体都有阻断作用。
  阿托品的作用广泛，各器官对之敏感性亦不同。随着剂量增加可依次出现腺体分泌减少，瞳孔扩大和调节麻痹，胃肠道及膀胱平滑肌抑制，心率加快现象，大剂量可出现中枢症状。
  1.腺体    阿托品通过M胆碱受体的阻断作用抑制腺体分泌，对唾液腺(其分泌为M3受体业型)与汗腺的作用最敏感。在用0.5mg阿托品时，即可见唾液腺及汗腺分泌减少。剂量增大，抑制作用更为显著(见表8- 2)。同时泪腺及呼吸道腺体分泌也明显减少。较大剂量也减少胃液分泌。迷走神经虽可调节促胃液素引起的组胺释放和胃酸分泌，但促胃液素分泌不完全受迷走神经张力支配，阿托品并不能阻断胃肠道激素和非胆碱能神经递质对胃酸分泌作用．加之阿托品可同时抑制胃中HCO-3的分泌，故阿托品对胃酸浓度影响较少。
  2.眼    阿托品阻断M胆碱受体，使艟孔括约肌和睫状肌松弛，出现扩瞳、眼内压升高和调节麻痹(图6—1)。上述作用在局部给药和全身用药时均可出现，应引起重视。
  (1)扩瞳：阿托品松弛瞳孔括约肌，故使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔扩大肌功能占优势，使瞳孔扩大。
  (2)眼内压升高：由于瞳孔扩大，使虹膜退向四周外缘，前房角间隙变窄，阻碍房水回流入巩膜静脉窦，造成眼内压升高。故青光眼患者禁用。
  (3)调节麻痹：阿托品能使睫状肌松弛而退向外缘，使悬韧带拉紧，晶状体变为扁平，其折光度减低，只适合看远物，而不能将近物清晰地成像于视网膜上。造成视近物模糊不清，此即为调节麻痹。
  3. 平滑肌     阿托品对多种内脏平滑肌有松弛作用，尤其对过度活动或痉挛的平滑肌作用更为显著。它可抑制胃肠道平滑肌痉挛，降低蠕动的幅度和频率，缓解胃肠绞痛。阿托品也可降低尿道和膀胱逼尿肌的张力和收缩幅度，常可解除由药物引起的输尿管张力增高。对膀胱收缩的抑制作用可能涉及许多M受体亚型，其中M2受体可能最为重要，M3受体可能与膀胱逼尿肌收缩有关。阿托品对胆管的解痉作用较弱。阿托品对胃肠括约肌作用常取决于括约肌的功能状态如当胃幽门括约肌痉挛时，阿托品则具有一定松弛作用，但作用常较弱或不恒定。阿托品对子宫平滑肌作用较弱。
  4. 心脏
  (1)心率：阿托品对心脏的主要作用为加快心率，但治疗量的阿托品(0.4～0.6mg)在部分病人常可见心率短暂性轻度减慢，一般每分钟减少4～8次。快速静脉给药时通常无上述现象。这种心率减慢并不伴随血压与心输出量的变化。一般认为此乃由于中枢的迷走神经兴奋所致。但即使用难以进人中枢的M胆碱受体阻断药仍可见上述作用。人体研究发现．选择性M1胆碱受体阻断药哌仑西平也有减慢心率作用。如先用哌仑西平后再用阿托品，则阿托品减慢心率作用消失，提示阿托品心率减慢作用是由于它阻断了节后副交感神经元上的M1胆碱受体(即为突触前膜M1受体)，从而减弱了突触中ACh对递质释放的负反馈抑制作用。使ACh的释放增加。较大剂量的阿托品通过阻断窦房结M2受体而解除了迷走神经对心脏抑制作用，从引起心率加快。心率加快的程度取决于迷走神经张力，存迷走神经张力高的青壮年，心率加快明显，如肌内注射2mg阿托品，心率可增加35～40次/分；而对运动时心率阿托品影响较小。对婴、幼儿和老年人，即使大剂量的阿托品也不能加快心率。阿托品常可产生心律失常，但临床症状不明显。
  (2)房室传导：阿托品可拮抗迷走神经过度兴奋所致的房室传导阻滞和心律失常。阿托品尚可缩短房室结的有效不应期，从而增加房颤或房扑患者的心室率。
  5.血管与血压     治疗量阿托品可完全拮抗由胆碱酯所引起的外周血管扩张和血压下降．相反，治疗量阿托品单独使用时对血管与血压无显著影响。主要原因为许多血管床缺乏明显的胆碱能神经支配，而支配骨骼肌血管扩张的胆碱能交感纤维对调节该血管的功能似乎不占重要地位。大剂量的阿托品(偶见治疗量)可引起皮肤血管扩张，出现潮红、温热等症状。扩血管作用机制未明，但与其抗M胆碱作用无关，可能是机体对阿托品引起的体温升高(由于出汗减少)后的代偿性散热反应，也可能是阿托品直接扩血管作用。
  6. 中枢神经系统     治疗剂量的阿托品(0.5～1mg)可轻度兴奋延髓及其高级中枢而引起弱的迷走神经兴奋作用，较大剂量(1～2mg)可轻度兴奋延髓和大脑，5mg时中枢兴奋明显加强，中毒剂量(10mg以上)可见明显中枢中毒症状；持续的大剂量可见中枢兴奋转为抑制，由于中枢麻痹和昏迷可致循环和呼吸衰竭。
 【临床应用】
  1. 解除平滑肌痉挛    适用于各种内脏绞痛，对胃肠绞痛，膀胱刺激症状如尿频、尿急等疗效较好，但对胆绞痛或肾绞痛疗效较差，常需与阿片类镇痛药合用。
  2．制止腺体分泌    用于全身麻醉前给药，以减少呼吸道腺体及唾液腺分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸人性肺炎的发生。也可用于严重的盗汗及流涎症。
  3.眼科
  (1) 虹膜睫状体炎：O.5％～1％阿托品溶液滴眼，可松弛虹膜括约肌和睫状肌，使之充分休息，有助于炎症消退。还可预防虹膜与晶状体的粘连，尚可与缩瞳药交替应用。
  (2)验光配眼镜：眼内滴用阿托品可使睫状肌松弛，具有调节麻痹作用．此时由于晶状体固定，可准确测定晶状体的屈光度。但阿托品作用持续时间较长，其调节麻痹作用可维持2～3天，故现已少用。只有儿童验光时，仍用之。因儿童的睫状肌调节功能较强．须用阿托品发挥其充分的调节麻痹作用。
  4. 缓慢型心律失常    阿托品可用于治疗迷走神经过度兴奋所致窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常。在急性心肌梗死的早期，尤其是发生在下壁或后壁的急性心肌梗死，常有窦性心动过缓，严重时可引起低血压及迷走神经张力过高，导致房室传导阻滞。阿托品对迷走张力高或房室传导阻滞的患者通过改善心率和减轻房室结阻滞以维持合适的血流动力学来缓解临床症状。但阿托品剂量需谨慎调节，剂量过低可致进一步的心动过缓，剂量过大则引起心率加快，增加心肌耗氧量而加重心肌梗死，并有引起室颤的危险。阿托品有时对昏厥伴过度的颈动脉窦反射患者的严重心动过缓也有效。本品对大多数的室性心律失常疗效差。在某些患者，阿托品可减轻伴有过缓心房率的室性早搏。
  5. 抗休克   对暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性休克患者，可用大剂量阿托品治疗，能解除血管痉挛，舒张外周血管，改善微循环。但对休克伴有高热或心率过快者，不用阿托品。
  6. 解救有机磷酸酯类中毒
 【不良反应及中毒】阿托品具有多种药理作用，临床上应用其某一种作用时，其他的作用则成为副作用。常见不良反应有口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大及皮肤潮红等。但随着剂量增大。其不良反应可逐渐加重，甚至出现明显中枢中毒症状。此外，误服过量的颠茄果、曼陀罗果、洋金花或莨菪根茎等也可出现中毒症状。阿托品的最低致死量成人为80-130mg，儿童约为10mg。
   阿托品中毒解救主要为对症治疗。如属口服中毒，应立即洗胃、导泻，以促进毒物排出，并可用毒扁豆碱1～4mg(儿童0.5mg)缓慢静脉注射，可迅速对抗阿托品中毒症状(包括谵忘与昏迷)。但由于毒扁豆碱体内代谢迅速，患者可在1～2h内再度昏迷，故需反复给药。如患者有明显中枢兴奋时，可用地西泮对抗，但剂量不宜过大。以免与阿托品导致的中枢抑制作用产生协同作用。
   不可使用吩噻嗪类药物，因这类药物具有M受体阻断作用而加重阿托品中毒症状。患者应进行人工呼吸。此外，还可用冰袋及酒精擦浴，以降低患者的体温，这一点对儿童中毒者更为重要。
  【禁忌证】青光眼及前列腺肥大者禁用阿托品，后者可能加重排尿阻难。
山 莨 菪 碱
   山莨菪碱(anisodamine)是我国学者从茄科植物唐古特莨菪中提出的生物碱，现已可人工合成。具有与阿托品类似的药理作用，但其抑制唾液分泌和扩瞳作用仅为阿托品的1/20-1/10。因不易进入中枢，故其中枢兴奋作用很弱。山莨菪碱可对抗ACh所致的平滑肌痉挛和抑制心血管作用，此作用与阿托品相似而稍弱。但其对血管痉挛的解痉作用的选择性相对较高。主要用于感染性休克，也可用于内脏平滑肌绞痛。不良反应和禁忌证与阿托品相似，但其毒性较低。
    东 莨 菪 碱
   东莨菪碱(scopo1amine)在治疗剂量时即可引起中枢神经系统抑制，表现为困倦、遗忘、疲乏、少梦、快速动眼睡眠(REM)相缩短等。此外尚有欣快作用，因此易造成药物滥用。东莨菪碱在麻醉前给药，如病人同时伴有严重疼痛时，偶可发生与阿托品相似的兴奋不安、幻觉及谵妄等中枢症状。
   东茛菪碱主要用于麻醉前给药，因其不但能抑制腺体分泌，而且具有中枢抑制作用，因此优于阿托品。尚可用于晕动病治疗。防晕作用可能与其抑制前庭神经内耳功能或大脑皮层功能有关，可与苯海拉明合用以增加疗效。本品以预防给药效果较好，如已出现晕动病的症状如恶心、呕吐等再用药则疗效差。也可用于妊娠呕吐及放射病呕吐。此外，东莨菪碱对帕金森病也有一定疗效，可改善患者的流涎、震颤和肌肉强直等症状，可能与其中枢抗胆碱作用有关。我国中药麻醉的主药洋金花，其主要成分即为东莨菪碱，因此可用东莨菪碱来代替洋金花进行中药麻醉。
   东莨菪碱外周作用与阿托品相似，仅在作用强度上略有差异，其中抑制腺体分泌作用较阿托品强，扩瞳及调节麻痹作用较阿托品稍弱，而对心血管系统作用较弱。禁忌证同阿托品。
颠茄生物碱的合成、半合成代用品
   由于阿托品用于眼科作用太久．用于内科副作用太多，针对这些缺点，通过改变其化学结构．合成了不少代用品．其中包括扩瞳药、解痉药和选择性M受体阻断药。
  一、合成扩瞳药
   目前临床主要用于扩瞳的药物有后马托品(homatropine)、托吡卡胺(tropicamide)、环喷托酯(cyclopentolate)和尤卡托品(eucatropine)等，这些药物与阿托品比较，其扩瞳作用维持时间明显缩短，故适合于一般的眼科检查。
     二、合成解痉药
   (一)季铵类解痉药
   异丙托溴铵(ipratropium bromide)为非选择性的M胆碱受体阻断药，而噻托溴铵(tiotropium bromide)具有M和M受体选择性阻断作用(与受体结合后的解离缓慢)，但与M2受体结合后解离迅速。异丙托溴铵注射给药具有扩张支气管平滑肌作用．也具有与阿托品类似的加快心率和抑制呼吸道腺体分泌作用。两药均可用于气道疾病的治疗以减轻下呼吸道分泌物累积，但两药均无中枢作用。在正常人群中，两药吸入给药时可预防因吸入二氧化硫、臭氧和香烟等引起的支气管收缩，但对支气管哮喘或支气管高反应性患者疗效不满意。上述两药的主要临床用途为治疗慢性阻塞性肺部疾病。近年来认为它们对大多数哮喘病人的疗效不够满意。异丙托溴铵常以气雾剂吸入给药，而噻托溴铵以干粉注射给药。吸入给药时，其90%的药量可被吞服，这些药物可经粪便排泄。药物吸入3O～90min后作用达高峰(噻托溴铵稍慢)。异丙托溴铵作用可维持4～6h，噻托溴铵可持续24h，故后者可每天服药一次。
   甲溴东莨菪碱(scopolamine methobromide)无东莨菪碱的中枢作用，药效稍弱于阿托品，口服吸收少，作用时间较阿托品长，常用口服量(2.5mg)时，作用可维持6～8h，主要用于胃肠道疾病的治疗。
溴丙胺太林(普鲁本辛，propantheline bromide)是一种临床常用合成解痉药，口服吸收不完全，食物可妨碍其吸收，故宜在饭前0.5～lh服用，作用时间约为6h。本品对胃肠道M胆碱受体的选择性较高，治疗量即可明显抑制胃肠平滑肌，并能不同程度地减少胃液分泌。可用于胃、十二指肠溃疡、胃肠痉挛和泌尿道痉挛，也可用于遗尿症及妊娠呕吐。不良反应类似于阿托品，中毒量可因神经肌肉接头传递阻断而引起呼吸麻痹。
   此外尚有奥芬溴铵(oxyphenonium bromide)、格隆溴铵(glycopyrronium bromide)、戊沙溴铵(valethamate bromide)、地泊溴铵(diponium bromide)、喷噻溴铵(penthienate bromide)、异丙碘铵(isopropamide iodide)、溴哌喷酯(pipenzolate bromide)、甲硫酸二苯马尼(diphenatil metilsulfate)、羟吡溴铵(oxypyrronium bromide)和依美溴铵(emepronium bro—mide)等药均可用于缓解内脏平滑肌痉挛，作为消化性溃疡的辅助用药。
   (二)叔胺类解痉药
   用于眼科的后马托品、环喷托酯也属本类药物(见上)。叔胺类胆碱受体阻断药可进入中枢，其中枢的抗胆碱作用可用于帕金森病和抗精神病药引起的锥体外系的副作用的治疗，主要药物包括：甲磺酸苯扎托品(benzatropine mesylate)和盐酸苯海索(trihexyphenidyl hydro-chloride)。 用于解痉的叔胺类药物为盐酸双环维林(dicyclomine hydrochloride)、盐酸黄酮哌酯(flavoxate hydrochloride)和氯化奥昔布宁(oxybutynin chloride)，这些药物尚有非选择性直接松弛平滑肌的作用，在治疗剂量下能减轻胃肠道、胆道、输尿管和子宫平滑肌痉挛。黄酮哌酯和奥昔布宁对膀胱平滑肌有较好解痉作用，但其口干和对眼睛的副作用可限制这些药物的持续使用。已在动物实验和临床研究中证明托特罗定(tolterodine)为一种强的M胆碱受体阻断药，其对泌尿道的膀胱具有选择性作用，但离体受体的研究并未揭示其对单一的受体亚型具有选择性；膀胱内受体特异性补体的抑制作用可能导致协同作用和临床疗效。托特罗定的体内代谢酶为CYP2B6，形成5-羟甲基代谢产物，该代谢产物具有与母体药物类似的药理活性，因此，CYP2B6体内水平的差异并不影响该药的作用时间贝那替秦(胃复康，benaetyzine)含叔胺基团，口服较易吸收，能缓解平滑肌痉挛，抑制胃液分泌，此外尚有安定作用。适用于兼有焦虑症的溃疡病人，亦可用于肠蠕动亢进及膀胱刺激症患者。不良反应有口干、头晕及嗜睡等。
   此外，叔胺类解痉药尚有羟苄利明(oxyphencyclimine)、阿地芬宁(adiphenine)、氨戊酰胺(aminopentamide)、甲卡拉芬(metearaphen)、地芬明(dipherain)、丙哌维林(propiv-erine)和曲地碘铵(tridihexethyl iodide)等，这些药物均有非特异性内脏平滑肌解痉作用。
     三、选择性M受体阻断药
   其合成或半合成的类似物，绝大多数对M胆碱受体亚型缺乏选择性，因此在临床使用时副作用较多，选择性M受体阻断药对受体的特异性较高，从而使副作用明显减少。