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Traumatic brain injury: pathophysiology for neurocritical care Kosaku Kinoshita 锈刀十一编译  1.0摘要 严重的创伤性颅脑损伤（TBI）需要神经重症管理，目的是稳定血液动力学和全身氧合以防治继发性脑损伤。据报道，在重症监护期间，约45％的氧合紊乱事件是由颅内原因引起的，如颅内高压和脑水肿。因此，如果仅仅关注防治颅内压（ICP）升高或脑灌注压（CPP）降低，那么神经重症管理就是不完整的。动脉血压偏低是继发性脑损伤的主要危险因素，而高血压伴自动调节反应丧失，或使用过度通气以降低ICP，也会将大脑置于危险境地，并与TBI后的不良预后相关。此外，脑损伤本身促进全身性炎性反应，导致血-脑屏障的通透性增加，加剧继发性脑损伤及增高ICP。事实上，TBI之后的全身性炎性反应反映了发作时组织损伤的程度，并预测进一步的组织破坏，进一步恶化临床情况，最终导致不良结果。 据报道，严重颅脑损伤后血液中儿茶酚胺水平升高有助于调节细胞因子网络，但这种现象是一种拮抗系统性损害的系统性保护反应。儿茶酚胺直接参与细胞因子的调节，在应激过程中（儿茶酚胺）水平升高似乎也影响了免疫系统。内科并发症是很多类型颅脑损伤晚期患病和死亡的主要原因。因此，重度TBI后的神经重症管理不仅应重视继发性脑损伤，还应改善随应激反应而激活的交感神经对全身器官的损伤。 关键词：创伤性脑损伤，病理生理学，神经重症监护，儿茶酚胺，高血糖 2.0 引言 颅脑损伤（TBI）患者需要神经重症管理时，必须注意几个方面，如原发和继发性脑损伤。原发性脑损伤是指直接机械力对脑组织造成的创伤性损伤。这些作用力和对脑组织的损伤会随着时间的推移而引发继发性脑损伤。由继发性脑损伤引起的脑血管自动调节异常和血-脑屏障（BBB）破坏可被一些机制放大，导致脑水肿，进一步加重高颅内压（ICP），最后，CPP降低（CPP，脑灌注压，体循环动脉压与颅内压之间的差值，正常范围约为60 ~ 70 mmHg ）。但是，这些脑损伤机制包含了许多临床因素：离子的去极化和失稳态[1]，神经递质释放（例如谷氨酸兴奋毒性），线粒体功能障碍，神经细胞凋亡，脂质降解，以及炎症和免疫应答的启动。然而，这些脑损伤机制的极其复杂的本质使得TBI患者的（致病）因素难以简单而明确地进行区分。 脑损伤后调节障碍的主要机制可能由于激活全身性炎性反应，引起和加重颅外脏器官功能障碍，这可能是引起内科并发症的原因。如肺炎，脓毒症、MODS，这些并发症是很多类型颅脑损伤后期患病和死亡的最主要原因。事实上，全身损伤后儿茶酚的大量释放（风暴），直接参与了急性应激下的细胞因子表达调控，导致临床症状恶化，最终造成不良后果。创伤诱导的儿茶酚胺风暴影响了全身器官，并加重器官损伤。因此，改善重度TBI患者的神经重症管理，不仅仅要关注继发性脑损伤，而且还关注应激反应（包括高血糖症）刺激交感神经后的全身器官损伤。本文回顾了病理生理学，重点是重度TBI患者与全身（炎性）反应相关的神经重症管理。 3.0综述 3.1 大脑的调节系统 正常大脑具有几种压力和容积的调节机制。尽管体循环动脉压（SAP）和脑代谢需求都会有变化，但这些机制的目的是保持连续的脑血流量（CBF）和充足的氧供。关键机制是通过血管的收缩和扩张改变脑血管阻力，而血管的变化是通过许多不同的媒介进行调整的。脑压力反应性使得血管肌肉对SAP变化做出的反应变得平顺，是脑自动调节中重要方式之一。在生理条件下，由SAP增加引起的补偿性血管收缩，增加了脑血管阻力，保证了CBF的恒定。 因此，大脑的小血管产生静水压并调节血管张力，以维持平均动脉压（MAP）在60~160mmHg时CBF恒定。当自动调节机制丧失且BBB也被破坏时，CBF依赖于SAP，置损伤的大脑于危险境地。如可以从压力调节曲线可以观察到严重受损的大脑，曲线右移，SAP突然变化可引起CBF严重的线性变化，造成不可逆的损伤，如灌注不足（如脑缺血）或过度灌注（如充血）。这些可能会引起ICP不可逆的灾难性的增高（图1）。 图 .1 大脑自动调节（压力调节）曲线。当MAP维持60-160mmHg范围内，脑血流量（CBF）是恒定的。因为脑血管为适应MAP的变化而收缩或舒张。患者患有高血压或严重创伤性脑损伤 (TBI)时，自动调节曲线右移。由于向右移动 （箭头），即使较小的血压变化，都有可能发生MAP依赖性的 CBF 减少 （脑缺血） 或增加 （充血）。注意，创伤性脑损伤发生后 CBF 平台范围很可能会发生变化。但是，推断这一变化如何发生，目前没有可获取的明确数据。 3.1.1脑血管的舒张和收缩级联 在正常反应的脑自动调节机制作用下，最大的脑血管收缩反应将通过血管作用将脑血容量（CBV）降至最低。CBV或SAP的变化会引起脑血管的舒张或收缩，这一反应与之前报道过的血管舒张和收缩级联反应是一致的。许多因素可以启动血管舒张和收缩级联，包括SAP，全身血容量，血液粘滞度，氧输送/代谢，低/高碳酸血症和药物（图2）。 CPP:脑灌注压；SAP:体循环动脉压；ICP:颅内压；CBV:脑血容积；CMRO2 :脑氧代谢率；Pharmacologic：药物；metabolism: 新陈代谢；viscosity:粘滞度； dehydration：脱水 图.2 脑血管的舒张和收缩级联。这个级联模式是Rosener在上世纪90年代首次描述。这种类型的级联常被CPP的变化所触发。然而，级联的任何一步，都可能是初始的触发点。有很多的触发因素，如脱水、 血容量、 全身代谢、 CMRO2 、 血粘度、 全身氧供、 PaCO2 或某些药物。 . 脑血管舒张可引起SAP下降，造成CBV和ICP增加。如果SAP保持较低水平，CPP将进一步下降，加速血管扩张级联，直到达到脑血管最大舒张状态或SAP稳定。低氧血症，脱水或高碳酸血症也可引发级联反应。 相反，激发血管收缩级联有时对于重度TBI患者有战略意义。SAP的增加会激发脑血管收缩级联，这会导致CBV下降， ICP随之下降。如果容积调节反应完整无损（即大脑反应正常），则CBV的增加也会加速血管收缩级联，从而降低ICP。血管收缩级联还会对输液，输血，减少血液粘度（在临床上意味着液体治疗），或改善危重患者的全身氧输送有所贡献。对于可能脱水的低CPP患者，这种级联可能具有小容量（液体）复苏的临床效果。这些压力或容积的调节机制可能暗示着，TBI患者（调整）下一步治疗策略的机会。然而， 要小心翼翼地管理神经系统损伤的患者。因为，为维持SAP，TBI后体循环血管阻力（神经源性高血压）增加，这常会掩盖潜在的脱水状态。 3.1.2 TBI后充血 充血与CBV升高和远端脑血管阻力下降有关，常会发现随着缺血和/或TBI而出现的“奢侈的灌注” 。许多驱动因素，如乳酸，神经肽和腺苷，引起血管扩张的代谢产物，被认为是导致远端脑血管阻力下降的一部分。当压力自动调节机制完整时，会观察到CBF和小幅增加的代谢之间恰当的藕联。或者，压力或容积自动调节障碍可引起脑充血，它与颅高压和不良预后相关。如果充血与BBB破坏同时存在，扩张的血管床发生了毛细血管渗漏，可能会引发脑水肿。后者，由于血管扩张与BBB破坏引起的CBF和CBV增加可能导致血管充血和脑水肿的进一步恶化，最终导致“恶性脑肿胀”，发生不可逆的颅内高压。如果血管收缩级联是完整的、反应性正常， 则可考虑过度通气策略，以降低PaCO2水平，这对于治疗脑肿胀也许有效。 3.2 TBI患者的管理 3.2.1 呼吸管理 BI患者管理的临床关键是尽可能地减少继发性脑损伤。对急性期TBI患者进行过度换气治疗可以减少ICP，改善预后。然而，多度的过度换气会引起血管收缩，随后CBF下降，引起脑缺血。不幸的是，在没有任何神经监测时，这种现象很难发现。一个探讨脑氧代谢平衡紊乱的报告提到以下原因：（1）缺氧; （2）低血压; （3）低/高PaCO2 ; 和（4）贫血。这些颅外原因，占所有原因的45％，并约等于由颅内原因（包括颅高压）引起氧合紊乱的发生率（48％）。因此，维持呼吸和血液动力学稳定对于防止TBI患者的继发性脑损伤至关重要。 ICP受PaCO2影响很大。由于存在脑血管CO2反应性，PaCO2升高引起的脑血管扩张可能会引起ICP增加，和CBV（脑肿胀）增加，并可能造成重度TBI患者预后不良。相比之下，当PaCO2下降时，脑血管收缩，导致CBV下降，最终ICP下降。当TBI后出现高碳酸血症，诸如气道阻塞或呼吸系统损伤，若脑血管的CO2反应性存在，过度通气治疗是可以有效地降低患者ICP 。这种具体情况经常是发生在院前或急诊科，医护人员必须仔细观察病人的呼吸状况。然而，如果PaCO2从约40mmHg降至20mmHg甚至更低，CBF则会降至40mmHg时的一半（（图3，箭头），加速脑缺血，引起ICP增高。因此，TBI患者应避免过度换气治疗，特别是在损伤后的24h内。 图 . 3 与 PaCO2 水平相关的CBF变化。在呼吸性酸中毒时 PaCO2升高，引起脑血管舒张，增加脑血流量 (CBF)。相反，PaCO2 下降时，血管收缩，CBF下降。当PaCO2 值从大约 40 mmHg降至20mmHg以下，CBF 也降到基线的一半（箭头） 呼气末正压（PEEP）是维持氧合的关键因素之一。加用PEEP时胸腔内压升高、脑静脉回流减少，从而增加了CBV和ICP。当基线ICP低于PEEP时，PEEP也可能增加ICP，而当ICP高于PEEP的最高水平时，PEEP对脑血流量的影响较小。因此，轻度至中度PEEP可有效预防呼吸机相关性肺损伤并增加ICP。建议保持可维持充足氧合和预防呼气末（肺泡）塌陷的最低水平PEEP，通常为5至8cmH2O。尽管在TBI中（高水平，高达15cmH2O）PEEP对ICP的影响存有争议，但它可用于顽固性低氧血症。 3.2.2 血液动力学管理 在重度TBI合并低血压的患者中，在使用升压药物或过度液体复苏来提升SAP后，经常出现急性脑肿胀。大量液体复苏或输血来提升SAP是重度TBI患者的一种极其重要方法。虽然这些方法会加剧脑肿胀和增加ICP，但判断（是否存在）自动调节障碍和/或BBB破坏是非常困难的。BBB的破坏也会导致脑水肿形成。TBI后脑水肿的原因可能是细胞毒性或血管源性，或者可能由毛细血管渗漏引起，毛细血管渗漏是TBI的高危因素，也会造成脑水肿。在这些条件下，即使在自动调节反应相对完整的情况下，高水平的CPP也可能是有害的。 TBI患者的血液动力学管理已详细讨论过。CPP管理的关键性策略之一是关注压力反应性。在使用去甲肾上腺素增加MAP的CPP治疗期间，如果存在压力自动调节，则发生脑充血的风险可能会降低。虽然在TBI合并低血容量性休克的患者中没有标准方案，但是这些患者的液体复苏目标往往是CPP:60mmHg甚至更高，或者如果可测量重度TBI患者的CPP，目标收缩期SAP是90~100 mmHg，而不是SAP的正常值。 TBI后常合并低血压，并可能影响预后。内源性儿茶酚胺（交感神经兴奋引起儿茶酚胺大量产生）的增加导致TBI患者外周血管收缩，以提高SAP（神经源性高血压）。因此，即使存在血容量不足，仍可维持SAP。甘露醇历来被作为渗透性利尿剂用于颅高压患者。然而，由于不适当使用甘露醇引起过多血容量的下降，导致脱水及血流动力学紊乱，随之出现非预期的低血压。如果外科开颅手术时，颅高压突然缓解，交感神经反应消退，这就可能引起因血管阻力降低而出现的全身性低血压（血管扩张）。在BBB破坏或/和TBI后脑血管通透性升高时，为纠正低血压而大量液体复苏和输血时，可能发生脑肿胀。为了防止TBI患者重症监护期间或术中出现灾难性低血压和脑肿胀，应避免常规使用甘露醇和血容量不足。重症监护期间必须维持正常血容量状态。 3.3 监测CBF和代谢平衡 颈静脉球部血氧饱和度（SJO2）反映了全脑的氧输送和代谢，可用于检测脑灌注不足，过度灌注，或继发性缺血性脑损伤。 SjO2 的正常水平约为60％。SjO2值在50%以下，认为存在伴有低CBF或/和CPP的脑水肿。高SjO2值可能反映充血（CBF升高，血管扩张，CBV升高）或重度脑损伤引起代谢严重的抑制。连续SjO2监测对于发现TBI后的脑缺血是有用的。SjO2监测最常用于严重脑损伤患者以检测损伤后脑缺血并监测甘露醇注射或过度通气的治疗效果。如果过度的通气，会出现脑血管收缩，并最终导致已经受损脑灌注的进一步恶化（导致缺血脑组织的CPP进一步降低）。图4说明的是过度通气与SjO2时序变化之间的关系。过度的过度通气过多会引起PaCO2下降，导致血管收缩，造成脑缺血，反映在SjO2水平的变化（如图 4所示，SjO2值在过度通气期间下降）。反之，提高PaCO2值，则SjO2增加（图 5）。这种现象是由于血管舒张（血管床增加）而CBV增加造成的。 图.4 过度通气后的脑缺血。一位40多岁的女性患者因创伤性颅脑损伤被急救车送至医院。颅脑CT显示急性硬膜下血肿。手术、并监测患者的ICP和Sj02。过度通气治疗后患者Sj02下降。这一现象可以用PaCO2下降引起血管收缩来解释。脑灌注压。因为SAP和ICP不变，所以脑灌注压对此可能没有明显的影响。临床上，这种情况下，如果没有如Sj02这样的脑氧监测，临床医生仅仅通过生命体征是不能够发现脑缺血的。如果颅内容积（如，颅内容积可代偿阶段的颅内血管床容积变化）不变，则ICP不变。ICP会传递到脑脊液空间或其他小间隙内，直到代偿作用消失，而在容积可代偿阶段ICP不会发生明显变化。 因此，以控制ICP为目的的过度通气治疗在这个阶段不会产生明显的效果。因为引起血管收缩而CBF下降，它甚至可能会造成伤害。 Resp.呼吸, SAP体循环动脉压, ICP颅内压, SjO2颈静脉球部血氧饱和度, HV 过度通气 图 .5 PaCO2升高对CBF的影像。 30多岁的男性车祸患者。首次CT发现急性硬膜下血肿。PaCO2激活颅内血管舒张级联。PaCO2升高的结果是，颅内血管床扩张，脑血流量（和脑血容积）随之增加，并导致ICP升高。医生们会发现SjO2升高。 脑血管系统的血管扩张是由CPP下降及随后CBV增加而引起的。CPP的下降往往与SAP下降有关。CPP可以通过输注液体或甘露醇（作为容量扩张剂）或升血压药而增加，随后，脑血管收缩（图6）。最后，由于血管收缩引起CBV降低，ICP可以出现降低。超过自动调节的上限，过度的脑灌注可能是发生脑充血的危险因素。相反，SAP低于自动调节反应的下限，会降低CPP并引起脑缺血。ICP增加可能导致CPP进一步的下降。 图.6 使用甘露醇对颅内高压患者的影响。一位60多岁的创伤性脑损伤男性患者。颅脑CT显示脑挫伤。在早期，甘露醇是一种可能有效的容量扩张剂，并可以引发血管收缩级联。应用甘露醇后，SjO2逐渐增高。这个现象可能是甘露醇的扩容作用引起的，它刺激血管收缩级联引起CBV下降。在后期，甘露醇作为一种渗透性利尿剂引起ICP下降和CPP增加。 3.4 重度颅脑损伤后的儿茶酚胺风暴（Catecholamine surge） 儿茶酚胺风暴是蛛网膜下腔出血、败血症或TBI后的一种众所周知的现象，这种升高的儿茶酚胺水平似乎影响应激时的免疫系统。特别是应激个体的结果凸显了细胞因子网络，全身炎性反应合征，和免疫反应之间的密切关联，而促炎因子（例如白介素（IL）-1））可以增强交感神经活性。值得注意的是，体外研究已经证明肾上腺素或去甲肾上腺素上调了内毒素诱导的源自人体外周血单核细胞（巨噬细胞/单核细胞）释放的抗炎因子IL-10，而肿瘤坏死因子α则被下调。事实上，儿茶酚胺风暴可以抑制单核细胞功能，而其上调是由免疫刺激细胞因子引起的。在脓毒症患者，烧伤和创伤中也观察到这种功能的抑制。这种现象可能在急性应激患者的早期免疫抑制中起到重要作用。 3.5 脑损伤和高血糖 高血糖也是一个众所周知的现象，可见于一些应激事件，如严重脑损伤。在临床和实验中，高血糖对缺血性脑损伤的不良影响，已经研究得比较充分了。虽然临床证据表明，TBI后高血糖与更严重的损伤和较差的神经预后相关，但TBI后血糖在神经元继发性损伤机制中的作用尚不清楚。来自脑缺血模型的数据表明，高血糖的毒性作用，可能是由于乳酸性酸中毒。先前研究认为，高血糖导致小血管，动脉和周围神经的各种病理变化。血管内皮细胞是高血糖损伤的重要靶点，但对脑微血管系统的损伤机制尚未完全了解。一些作者报道说，高血糖导致内皮功能障碍和缺血再灌注期的脑血管变化。最近，核因子-κB活化已被确认为由葡萄糖升高引起的早期事件，这可能会找到引起高血糖或糖尿病诱导的内皮细胞损伤的发生（机制）的多种途径。它还通过促进各种细胞粘附分子的信使RNA合成，诱导型一氧化氮合酶，细胞因子或趋化因子，在高血糖症的早期基因反应中起关键作用。有理由相信，这些炎性事件与继发性损伤机制所造成的后果相关。此外，急性炎症反应激活了多核细胞白细胞的浸润和聚集作用。 已经报道，高血糖可能加重了脑缺血和TBI模型中的内皮细胞损伤。然而，我们还没有明确认识到，在TBI后高血糖状态下，BBB的嗜中性粒细胞迁移增强的确切机制。实验研究表明，高血糖条件激活细胞内信号传导和白细胞介素（IL）-8的产生。高葡萄糖状态下，肿瘤坏死因子（TNF）可促进内皮细胞产生IL-8。我们推测高血糖环境和与严重创伤相关的TNF升高，可能共同作用促进血管内皮细胞产生IL-8并促进嗜中性粒细胞积在损伤部位聚集。这，与TBI后的高血糖一起，可加重血管内皮细胞的损害和增强炎性反应，导致中性粒细胞浸润损伤的脑组织。 然而，临床上，在各种情况下血糖浓度急剧而大幅的增加是严重脑损伤患者住院后频繁发生的事件。由于急性高血糖可能会影响神经预后，在重度脑损伤患者要开始输注含葡萄糖液体进行营养支持时，依然存在一些问题。然而，在发生急重症疾病后，急性高血糖自身引起脑组织炎症（包括嗜中性粒细胞浸润）的可能性尚未进行足够的研究。 4.0 结论 严重的脑损伤涉及受损的脑组织的异常的自我调节和反应，通过多种机制导致继发性脑损伤。动脉低血压，高血压或为减少自动调节机制受损的患者的ICP而过度使用过度通气，会导致继发性脑损伤和TBI后与不良预后相关的严重的中枢问题。脑损伤后异常的中枢调节机制可能通过激活全身炎性反应，产生内科并发症，导致和加重脑外器官功能障碍。因此，重度TBI后的神经性重症管理不仅应重视继发性脑损伤，还应注意应激反应后激活交感神经引起的全身器官损伤。 创伤性脑损伤 “神经重症管理的病理生理学”要点
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