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迄今为止，二甲双胍在口服降糖药领域的地位不可超越，随着近些年对其研究的不断深入，发现除降糖之外，二甲双胍在许多方面还有不俗表现。 预防糖尿病 在降糖药领域，二甲双胍是第一个被证明能预防或延缓糖尿病发生的药物。许多大规模的临床实验均证实，与强化生活方式干预相比，神药二甲双胍可更有效地降低糖尿病前期人群糖尿病的风险，同时减少体重，这一作用具有长期的可持续性，且长期花费更低。 2012 年 IDF（国际糖尿病联盟）指南推荐： 对单纯生活方式不能有效控制血糖的年龄＜60 岁肥胖的糖尿病前期人群，如有预防糖尿病意愿、很好的治疗依从性并可按照医嘱定期接受糖代谢评估的个体，可给予二甲双胍。 2017 年 ADA（美国糖尿病协会）糖尿病诊疗指南推荐： 年龄<60 岁、bmi＞35="">2者和有 GDM（妊娠糖尿病）史的糖尿病前期患者，如果进行了生活方式干预但 HbA1C 仍然升高的应该考虑使用二甲双胍治疗来预防 2 型糖尿病（A 类证据）。 这两个指南的理论依据主要基于 DPP 研究（一项糖尿病预防计划的随机对照研究），该研究结果显示：年龄＜60 岁肥胖的糖尿病前期人群分别强化生活方式干预和二甲双胍（850 毫克，bid）治疗，3 年内 2 型糖尿病发生率分别降低 58% 和 31%，但在>60 岁的人群中二甲双胍和安慰剂比较则没有显著差异。 对于有 GDM 病史的妇女，二甲双胍和强化生活方式改变导致糖尿病风险均降低了 50%，并且在 10 年随访期间，这两种干预措施仍然有效。 但让人遗憾的是，二甲双胍在我国尚未被批准用于预防糖尿病。虽然在许多超重的糖尿病前期人群中多有应用，但无论是医生还是患者都有顾忌，尤其是患者，总是被「是药三分毒」的论断困扰，在很大程度上限制了二甲双胍的普及化应用。 减轻体重 二甲双胍具有确切减轻体重的作用，其机制可能包括抑制食欲，减少热量摄入；改善高胰岛素血症，降低基础胰岛素和负荷后胰岛素水平；增加瘦素敏感性。 荟萃分析显示，在目前所有的口服降糖药中，体重降幅最大的为二甲双胍。 大概分为以下几种情况： 1. 无论是正常、超重还是肥胖的新诊断 2 型糖尿病患者，给予二甲双胍单药治疗体重均有下降，体重指数越大下降幅度越大。 2. 和给予磺脲类（比如格列齐特、格列美脲）、格列酮类（罗格列酮和吡格列酮）和胰岛素治疗的患者相比，二甲双胍治疗 48 周后，体重平均降低 1.88 kg，而其余治疗方案则可增加体重，但如果联用二甲双胍便可抵消掉体重增加的影响。 当然上述列出的情况仅限于有糖尿病的人群的减重效果，在正常人群中是否有减重效果，是否可作为减肥药推荐使用，这可能还需要进一步大规模的临床数据。 心血管保护 二甲双胍的心血管保护作用是业界公认的，现普遍认为其可通过有效改善糖尿病和非糖尿病患者心血管疾病的风险因素（包括血脂异常、胰岛素抵抗、肥胖、高血压、非酒精性脂肪肝等）起到直接或间接的心血管保护作用。 英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）结果显示：使用二甲双胍的肥胖 2 型糖尿病患者的全因死亡风险相对下降 35%、心肌梗死风险下降 39% ，并且是Ⅰ级证据；二甲双胍治疗带来的大血管并发症及死亡风险的获益具有延续效应，也就是说您之前用过二甲双胍，即使以后停止使用但这一获益仍然存在；二甲双胍降低死亡和心肌梗死的作用明显优于磺脲类和胰岛素（Ⅰ级）。 一些其它研究的数据：我国有一项研究证明：对于合并有冠心病的糖尿病患者，二甲双胍组的主要终点事件发生风险比格列吡嗪（磺脲类药）组降低 46%（Ⅰ级）；二甲双胍联合胰岛素比单用胰岛素可显著减少大血管事件风险。 改善血脂和治疗脂肪肝 二甲双胍可改善脂肪的合成与代谢，降低糖尿病患者血浆甘油三酯、胆固醇及低密度胆固醇（和动脉粥样硬化密切相关，俗称的坏胆固醇）水平，但对高密度胆固醇改变不明显。 我国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010 年修订版）提出，除非存在明显的肝损害（如血清转氨酶大于３倍正常值上限）、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况，非酒精性脂肪肝患者可安全使用二甲双胍。 并且二甲双胍明显改善胰岛素抵抗，血清酶学（ALT、AST）明显下降，肝脏炎症、脂肪变性和纤维化有显著改善。因此二甲双胍既可以改善血脂也可以被用于非酒精性脂肪肝的治疗。 多囊卵巢综合征中的超适应症应用 多囊卵巢综合征（PCOS）可以说是育龄妇女非常常见的一种内分泌疾病，以排卵功能紊乱或丧失和高雄激素血症为特征，临床表现为月经周期不规律、不孕、多毛和/或痤疮四个特征。 二甲双胍治疗 PCOS 已有 10 余年的历史，但却一直是超适应症用药。 循证医学证据表明，二甲双胍可改善胰岛素敏感性、降低雄激素水平、提高雌二醇（E2）水平，从而改善 PCOS 患者的多毛症，使月经规律、诱导排卵、提高受孕及生产存活率。 美国内分泌学会推荐： 1. PCOS 合并 2 型糖尿病或糖尿病前期患者，生活方式干预失败或月经不规则且无法应用避孕药的情况下即可用二甲双胍，逐渐加量到 2000 mg/d 维持数月（国外有用到 2500 mg/d 安全性依然良好）。直至月经恢复，正常排卵，发现怀孕时停药； 2. 二甲双胍可作为青少年女性 PCOS 单药或联合避孕药和抗雄激素药治疗的一线用药，根据不同体重给予不同的起始用量； 3. 二甲双胍可减轻绝经前 PCOS 妇女的代谢综合征（包括肥胖、高血糖、高血压、血脂异常等等一系列高）相关症状。 但是目前，因为我国药监部门尚未批准二甲双胍用于治疗 PCOS，因此正如标题所说是在超适应症应用。 另外，还存在认识的局限性，认为二甲双胍在 PCOS 的应用仅仅是为了改变胰岛素抵抗，甚至还有些只有在血糖升高时才会应用等等，这些都大大限制了二甲双胍的临床应用。 抗肿瘤 糖尿病可能是多种肿瘤，如乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌等的风险因素。 多项荟萃分析结果显示，二甲双胍治疗与肺癌、前列腺癌、直肠癌等癌症风险降低相关。而且检测二甲双胍对乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌影响的临床试验正在进行中。 并有研究观察到随着使用时间的延长和使用次数的增加，二甲双胍的保护效应具有逐渐增强的趋势。 多项研究显示，二甲双胍在分子层面可激活一种既影响代谢又抑制肿瘤发生发展的通路（AMPK）。 近期， 有研究小组发现二甲双胍可以通过限制核孔运输和上调 ACAD10 来阻止人类癌细胞生长和延长线虫寿命。有趣的是，ACAD10 也与二甲双胍的抗糖尿病作用有关。因此，该研究的通讯作者说：「ACAD10 将为寻找癌症治疗新靶点提供新的依据。同时，我们有望通过操纵这一通路，促进健康老龄。」 或可延长寿命 长寿是人类永恒的话题，但衰老却是长寿的最大敌人，衰老不但引起多器官功能衰减而且至许多疾病包括肿瘤高发，随着科学的进步，从分子层面揭开衰老之谜已成为现代科学研究的一个重要课题。 目前通过以一种低等的生物秀丽隐杆线虫为对象的研究证明了二甲双胍的抗衰老作用。这种线虫的寿命只有三周，它们的身体随着寿命的增长收缩而变得越来越小，活动能力亦逐渐减弱，而经二甲双胍处理过的线虫体积减小和身体收缩要慢得多，保持健康的时间也更长。 除了刚才在抗癌小节里提到的抗衰老机理，还有研究给出了不同的解释，长期以来，线粒体产生能量时的副产物活性氧分子（ROS）都被认为会损害蛋白和 DNA，干扰正常的细胞功能，是导致老化的原因。然而，研究者发现只要将细胞中 ROS 的数量保持在较小范围，它就能对细胞产生长久的积极作用。 二甲双胍会导致释放到细胞中的 ROS 数量小量增加，这种轻微的增加恰好能使细胞更强壮，延长它们的健康寿命。而那些所谓的抗氧化剂虽然能中和细胞中的 ROS，但它们也抵消了二甲双胍的抗老化效果。 这感觉就像是：二甲双胍是拿着棒子追着细胞跑的角色，越跑越强壮。就所谓：生于忧患死于安乐。 当然也有动物试验发现有些药物的抗衰老效应或许更强，但二甲双胍长期的安全临床应用无疑为其赢得了大量的信任与支持，并且花费低廉也为其增色不少，因此，科学家们预言，目前最有前景的抗衰老候选药物是二甲双胍。 「神药」二甲双胍或成首个长寿药！ 随着二甲双胍在抗衰领域的不俗表现，科学家们已经按捺不住准备再进一步挖掘下二甲双胍的巨大潜力。 2015 年 12 月 1 日，英国《每日电讯报》网站报道称，美国食品和药物管理局批准了一项名为「用二甲双胍对抗衰老」的临床试验，目前，来自多家机构的科学家正在筹集资金并招募 3000 名年龄在 70 岁到 80 岁之间、患有或今后有可能患有癌症、心脏病和痴呆症的老年人。一颗抗癌抗衰老新星正在冉冉升起。 综上所述，二甲双胍的应用早已超越了降糖的初衷，它的作用延展到了许多方面，甚至在抗癌抗衰老的领域也取得一席之地。随着越来越多高质量研究证据的出现，相信二甲双胍的临床应用会更加广泛。 作者：解放军 302 医院内分泌科 康姚洁 |
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