心脏结节病的诊断与治疗

水滴石穿ljw 2017-10-24

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结节病是一种多系统、肉芽肿性疾病，常见于25岁至60岁女性(70%)，而很少见于15岁以下及70岁以上人群[1][2]。其亦是一种世界范围内疾病，患病率达4.7-64/100000，其中日本、北欧及美国黑人地区居高[2][3]，我国相关统计数据尚不太明确。近年越来越多的证据表明，结节病病因可能是基因与环境的相互作用，即基因敏感个体对于不明抗原所诱发的免疫反应[3]。心脏结节病（CS）的临床特点取决于受累部位、程度及疾病活跃程度，典型的三种临床表现为传导阻滞、室性心律失常及心力衰竭。大约5%的结节病患者有明显心脏受累症状，20%-25%的患者表现为无症状性心脏浸润[4]。早期研究将85%的结节病患者死亡归因于CS[5]。一些尸检结果也发现最终死于CS患者中50%以上被临床漏诊[6]。随着心脏结节病的患病率越来越高[7]，对于CS患者的早期鉴别诊断和积极治疗显得尤为重要

1 CS的诊断

1.1 组织活检

结节病作为一个病理诊断，传统组织病理活检仍是诊断结节病的“金标准”。由于淋巴结或肺活检的操作风险较低，诊断率较高，因此，大多数中心将其作为心外结节病患者活检的最初检查手段。若心外活检阴性，则需要进行心内膜心肌活检（EMB）以明确诊断。然而，由于病灶常呈斑片状分布于心外膜下及中层心肌，EMB灵敏度很低。为了提高检测的灵敏度，指南建议在电生理（电解剖图）或影像（PET或CMR）引导下活检^[8]，由于这些技术，目前活检阳性率已达到50%^[6]。

1.2 生物标志物

疑似CS的患者，以前常检测血浆ACE和溶菌酶水平，但效用有限。因此，需要找到新的生物标志物来评估疾病活动性。研究者发现，活动性疾病患者的新喋呤水平，尤其是可溶性白细胞介素-2受体水平显著升高^[9]。2015年，Kandolin et al检测了62名CS患者的高敏肌钙蛋白（hs-cTnT）水平，其中33名血清hs-cTnT浓度明显增高，67%的患者在激素治疗4周后血清hs-cTnT趋于正常化^[10]。

1.3 心电图（ECG）

心电图异常多见于有明显临床症状的CS患者，包括房室传导阻滞、束支传导阻滞等各种类型及不同严重程度的传导阻滞。通常右束支传导阻滞多见于左束支传导阻滞。当然，碎裂QRS波、ST-T改变、病理性Q波、epsilon波（很少）也可出现在部分CS患者中^[11]。相比较而言，亚临床型CS患者中仅有3.2%-8.6%的患者出现心电图异常^[12]。

1.4 超声心动图（TTE）

CS的超声心动图异常往往表现多样，呈现出非特异性，最典型特征是室间隔基底部变薄或增厚，对应区域因瘢痕形成或巨噬细胞炎症表现为强回声影^[13]。当然，也可出现其他的异常表现，如室壁瘤、左室（右室）收缩及舒张功能障碍、孤立性室壁运动异常等，室壁运动异常区域通常呈现出非冠脉分布特征。近年发展起来的一些新技术如斑点示踪超声心动图，通过检测心脏应力及应变率评估心肌活力。亚临床CS患者左室（尤其室间隔基底部）纵向应力及应变率相较与正常组明显减低^[14]。

1.5 心脏磁共振（CMR）成像

CMR可通过钆显像延迟增强（LGE）筛查CS患者,心肌组织LGE常提示其坏死或纤维化，CS患者典型图像表现为多灶性斑片状增强，常见于基底部（尤其是室间隔和侧壁），右室侧间隔基底部受累更为特异。其LGE范围多见于心外膜下和中层心肌，也可出现透壁性受累，在一些病例中，右室游离壁也可能受累。此外，T2加权像可通过检测CS患者室壁水肿情况，推测心肌肉芽肿性炎症是否处于活动期。由于CMR成像能够识别小范围心肌损害并且评估左室收缩储备功能，现已越来越多的用于亚临床型CS的诊疗评估。但值得注意的是，阴性的CMR结果并不能排除CS诊断。

1.6 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层成像（F¹⁸-FDG PET）

F¹⁸-FDG PET可用于鉴别炎性病变，激活的炎性巨噬细胞表现出更高的代谢率及葡萄糖利用率^[15]，相对于CMR，F¹⁸-FDG PET图像对于CS患者早期诊断具有更高的敏感性。F¹⁸-FDG PET图像虽不具有结节病诊断的特异性，但局灶或弥漫局灶的FDG斑片状摄取成像可作为疾病活动性标志，指导CS的治疗^[16，17]。需要注意的是，F¹⁸-FDG PET检查应在有CS成像经验的中心进行，优化诊断精度的关键是抑制心肌对FDG的生理性吸收。另外，还应做好充分的准备工作，通常检查前一天（至少12h）尽可能进食高脂低糖食物；静脉用低剂量肝素15U/kg可显著增加血浆脂肪酸水平，用于增加图像质量而无明显抗凝效应^[18]。检查前若准备不足，可能导致F¹⁸-FDG PET结果呈假阳性。近年研究表明，核素心肌灌注PET(¹³氨或⁸²铷)与F¹⁸-FDGPET的联合应用可改善图像判读，提高诊断精度，有助于提升CS疾病严重度的评估^[19]。

1.7 眼科检查

眼科医师在CS患者诊断中的地位特殊而重要，组织损坏、巨噬细胞炎症、血管壁弹性及内皮功能改变是眼部及心脏结节病共有的病理生理表现，这意味着眼部血管炎症是结节病患者微循环损坏的一个重要标志^[20]。眼部多表现为葡萄膜炎症，也可表现为结膜炎、视网膜炎、泪腺炎进而引起视力障碍。眼部症状的出现到心脏起搏器的植入的中位数时间为4.5年^[21]。因此，眼科医师对于同时患有心脏疾患的患者在系统询问病史时，应联想到CS的鉴别诊断，并尽早行专科诊治。值得一提的是，结节病作为一种多器官多系统疾病，心外检查如胸片、HRCT、纤维支气管镜与支气管肺泡灌洗等亦可用于辅助临床医师提高诊断阳性率。

1.8 心脏结节病诊断共识

首个CS诊断国际专家共识声明发表于2014年（见表1），由美国心律学会（HRS）和其他多个学会共同发布^[8]。在此声明之前，仅有的诊断标准是由日本健康福利部（JMHW）提出^[22]。然而需要注意的是，这些诊断标准均未得到前瞻性研究验证。

表1 心脏结节病（CS）诊断专家共识

（1）心肌组织的组织学诊断

组织学检查心肌组织存在非干酪样肉芽肿，且排除其他病因，可诊断为CS。

（2）有创和无创检查的临床诊断

如果存在下列情况，可能*为CS：

（a）有心外结节病的组织学诊断；

（b）存在1个或多个下列情况

—激素±免疫抑制剂敏感型心肌病或心脏传导阻滞

—原因不明的左室射学分数（LVEF）<>

—原因不明的持续（自发或诱导）室性心动过速

—二度II型（莫氏型）房室传导阻滞或三度房室传导阻滞

—心脏F¹⁸-FDG PET显示斑片状高密度影（与CS表现一致）

—LGE-CMR（与CS表现一致）

—镓吸收阳性（与CS表现一致）

*通常情况下，已足以诊断为心脏结节病

2 CS的治疗

2.1 免疫抑制剂

目前尚无关于免疫抑制剂治疗结节病的临床随机对照研究，由于研究数据有限，因而得出的结论多不太明确。一些较高质量的数据多与治疗房室传导阻滞及左室功能障碍有关^[23]。尽管相关数据不充分，大多数专家仍支持使用免疫抑制剂作为针对病因的治疗，尤其建议用于二度II型（莫氏型）或三度房室传导阻滞伴心肌炎症证据、持续性或频发非持续性室性心律失常伴心肌炎症证据、左心衰竭伴心肌炎症证据的CS患者。目前尚不明确皮质醇的最佳剂量、评估疗效的最佳技术，大多数专家建议起始剂量为30-40mg/d^[24]，应在1-3个月后评估疗效，并根据实际情况调整剂量。若有效，泼尼松应逐渐减少至5-15mg/d，持续治疗9-12个月^[24]。由于可能复发，在结束治疗后，临床医师应至少随访3年。在治疗及随访期间，可通过FDG-PET评估疗效。对于难治性患者，或有明显的类固醇副作用，通常使用甲氨蝶呤作为二线药物^[25]。硫唑嘌呤、环磷酰胺和英夫利昔单抗也可用于治疗CS^[26]。

2.2 左室功能不全的管理

合并左室功能不全的CS患者，也应接受标准的抗心衰药物（利尿剂、ACEI/ARB、β受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂等）及装置治疗，包括心脏移植。虽然有心脏移植后疾病复发的报告，但病人的长期预后与对照组相似。

2.3 传导异常的处理

CS患者与原发性扩张型心肌病患者相比，因CS患者心脏基底部易受累，且随着纤维化受累范围的扩大，其发生严重房室传导阻滞的可能性更高，因此，需予密切随诊；免疫抑制剂对于二度II型（莫氏型）房室传导阻滞或三度房室传导阻滞有一定疗效；建议有起搏适应征的患者使用植入型心律转复除颤仪（ICD），因为这些病人在随访中有发生VT/VF的潜在危险^[26]。

2.4 室性心律失常的处理

肉芽肿周围大折返性心律失常是CS患者出现室性心律失常最常见的机制，活动性炎症反应可导致单形性室速的发生，部分患者出现多形室速。尽管支持使用皮质类固醇的数据很少，但皮质醇仍是常见的治疗药物。抗心律失常药物在结节病性VT的作用局限，作为抗心律失常的首选药胺碘酮可致肺间质纤维化，此与肺结节病所致纤维化在影像上很难区分，因而限制了其应用；β阻滞剂能够增加CS患者心脏传导阻滞的发生而作用有限。由于药物的局限性，ICD的植入可在这些患者中作为一线治疗。射频消融（RFCA）对于轻度左室功能减退患者比中重度左室功能减退患者效果好^[27]；急性期炎症相关性 VT，在没有抗炎药物应用的情况下行RFCA效果差，而瘢痕相关的 VT 可能对RFCA反应好，但存在大量瘢痕和多个诱导形态时，消融预后多不满意。

2.5 心脏猝死的危险分层及ICD的植入

CS患者有猝死的风险，但是如何危险分层并不清楚。通常认为，能通过电生理检查诱发出室速者，其恶性心律失常及猝死的风险明显增高；而电生理检查阴性者，相应风险明显降低。2014年专家共识以植入ICD为例说明了危险分层的方法^[27]。对于自发持续VT，包括有心脏骤停史的患者和（或）经内科药物治疗（包括免疫抑制剂）后LVEF仍<35%的cs患者推荐植入icd（i类）；对于有永久起搏器植入指针和（或）不能解释的黑蒙或晕厥和（或）可诱导的室性心律失常（>30S单形性VT或临床相关的多形性VT/VF）的CS患者植入ICD有效（IIa类）；对于射血分数正常，LGE-CMR及心脏电生理检查阳性的CS患者植入ICD有效（IIa类）；经内科药物治疗（包括免疫抑制剂）后36%<><><>CS患者的室性心律失常、射血分数和猝死风险，与其他类型的非缺血性心肌病不太相同，这可能因其活动性肉芽肿性炎症浸润程度不同有关。

3 预后

早期诊断和积极治疗是改善CS 预后的重要因素。一般情况下，CS患者的预后比无心脏受累结节病患者的预后差。由于现今多种心衰治疗手段，包括心脏移植手术，目前死于心衰的患者已经很少，大多数患者的死因是室性心律失常。最近一项芬兰研究显示，102例患者的10年生存率达到92.%^[28]。通常认为左室功能不全程度是患者生存最重要的预测因子。然而，最近的一些CMR研究提出，心肌LGE程度提高是比左室功能更重要的预测因素^[29，30]。最新的研究结果还表明，CMR^[29^，30]或PET^[31]检测右室浸润程度也有重要的预测价值。亚临床CS患者的预后尚存争议，仍需要大型研究来验证亚临床CS患者的预后。

4 结论与展望

越来越多的研究认识到心脏可能是结节病受累的首要器官之一。组织病理活检是诊断结节病的“金标准”；F¹⁸-FDG PET因具有更高的敏感性用于CS的早期或急性期诊断；CMR-LGE具有更高的特异性多用于CS的晚期或慢性期诊断。尽管现在证据不够充分，但是免疫抑制治疗仍被推荐用于有临床症状的CS患者。对于有明显临床症状的CS患者常需要器械治疗，如ICD的植入。对于CS患者的诊断和治疗仍有许多未知，需要更多的大规模、多中心研究进一步探讨。

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