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高血压是全球范围内最常见的心血管疾病，也是心脑血管最主要的危险因素之一，降压达标是高血压治疗的关键。全球最大规模的高血压流行病调查表明：88％的高血压患者在接受药物治疗后控制率仅为34％，而且61％的人只接受单一药物降压疗法。事实上，单一疗法只能对高血压的其中某个机制进行调节，而采用联合药物降压疗法能通过多途径多靶点干预血压的不同维持机制，发挥协同作用或叠加效应，进而取得更有效的降压成果。早在20世纪60年代我国便提出研制复方降压制剂，随着治疗策略的不断更新，欧美等发达国家先后提出了小剂量固定剂量的复方降压制剂，研究表明，低剂量联合降压疗法可以在保证最低副作用发生率的前提下提高高血压的控制率，又鉴于血压不良反应的量—效梯度在四分之一标准剂量下表现为低值，故含四分之一剂量的抗高血压药物组合可能成为高血压初始治疗方案未来的新趋势。 1 高血压低剂量联合用药的理论基础 人们对高血压的大量研究进行总结发现，高血压是多因素疾病，发病机制较为多元化，可概括为：①肾素－血管紧张素－醛固酮系统病变；②细胞膜离子转运异常（Na+、Ca2+转运增加）；③交感神经活性增加和紊乱；④血管张力增高和管壁增厚；⑤血管扩张物质缺乏或功能降低；⑥受体比例分布异常（心脏及血管的α及β受体数目）；⑦高胰岛素血症和胰岛素抵抗；⑧过度紧张与精神刺激和高血容量。2010年一项最新研究证实，与安慰剂比较，单药治疗的降压幅度仅为9.1/5.5 mm Hg，达标率仅为26％，且单药治疗的有效率即使对轻度高血压病也仅为50％~60％，加大剂量可以提高疗效，但不良反应也随之增加，如果不同机制的降压药小剂量联合应用，首先是降压疗效明显，且不良反应不会明显增加，甚至有些不良反应还会相互抵消或明显减轻； 其次是联合用药从不同的机制入手， 更有利于靶器官的保护；第三是不同峰效时间的药物联合可能延长降压作用时间；第四是联合用药可以减少服用次数，简化用药方案，采用小剂量（1/2~1/4标准剂量）联合，降低不良反应的同时可以提高患者的用药依从性。 2 高血压联合用药的种类及方案 目前临床常用降压药有六类：利尿剂( Diuretics.D)、钙离子拮抗剂(CCB.C)、 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI.A）、血管紧张素受体拮抗剂(ARB.A)、β 受体阻滞剂(B)、α受体阻滞剂等。欧洲心脏学会、欧洲高血压学会（ESC/ESH）2013年公布的欧洲高血压治疗指南常见六大类药物配伍六角形如图显示，再遵循高血压联合用药的参照标准：①关注各药的药动学参数；②注意对靶器官的保护作用；③注意药品不良反应；④重视降压底线；⑤对老年高血压的血压控制应强调个体化，现归纳高血压联合用药主要分为两大类：其一为由标准治疗剂量的单药组成的复方，常用于单药治疗效果不满意或对不良反应不能耐受的患者；其二为由低于最低有效剂量单药组成的复方，可用于高血压初始治疗的患者。其中常用的二联用药组合：利尿剂+CCB；利尿剂+ACEI/ARB；利尿剂+β受体阻滞剂；CCB +ACEI/ARB； CCB+β受体阻滞剂。三种药物及以上组合：ACEI+利尿剂+β受体阻滞剂、CCB+ACEI+利尿剂、CCB+ACEI+利尿剂+α受体阻滞剂等。见图1。 图1 2013年版《欧洲高血压管理指南》推荐降压药物可能的组合 3 四分之一剂量四联疗法 2007年Mahmud等最先提出有关四分之一剂量四联疗法的概念：即分别取A、B、C、D（尤指噻嗪类）四类降压药标准剂量的四分之一，联合制成一枚复方药丸，作为高血压的初始治疗方案，以求增加药物疗效的同时降低各类不良反应的发生率。2017年2月，Chow等通过一项最新的大型随机对照试验再次重申了这一定义，并参照英国国家药典参考记录提出了Quadpill这一新概念，虽然调整了其中的药物种类，归根结底仍是意图取上述四类具有代表性的降压药的标准剂量（常规维持用量）的四分之一，合制成Quadpill（四合一药丸），通过增加患者的依从性进而达到更好的降压效果。 3.1 四分之一剂量四联疗法的降压效果 最早，Mahmud等进行了一项研究：设计一种组合，包含上述4类药物，且每一种只取标准剂量的四分之一，评价其是否优于各单药标准剂量下达到的降压效果。研究对象来自2003—2005年St James医院的高血压诊所的110例（实际为108例，阿替洛尔组脱落2例）未经治疗的高血压患者，每位患者3次非同日动态血压监测的血压值均＞140/90 mm Hg，日间平均血压＞135/85 mm Hg，平均年龄（50±1）岁。这项单盲平行试验中，只有患者明确自己的治疗方式，所有人被随机分为五组，即：氨氯地平组（5 mg），阿替洛尔组（50 mg），苄氟噻嗪组（2.5 mg），卡托普利组（100 mg），四分之一四联药丸组（含氨氯地平1.25 mg，阿替洛尔12.5 mg，苄氟噻嗪0.625 mg，卡托普利25 mg）。为避免偏差，均选在清晨服药前3 h测量各自组每位患者的血压，经过4周的药物治疗后于同一时间继续使用欧姆龙电子血压计测量各自血压（3次读数取平均值），并且基线资料（例数、基础血压、体质量指数、性别、总胆固醇、血钠、血糖、血肌酐）相同的基础上抽取血肌酐、空腹血糖、血脂等。通过对该试验的研究结果分析发现：首先，每一组药物均达到一定的降压效果（收缩压及舒张压均＜140/90 mm Hg），只有阿替洛尔组治疗后的心率偏慢。其次，四联药物组的降压效果比其他四组约显著15％~40％，尤其是四联药物组的收缩压及平均动脉压均有明显的降低（P＜0.01），且降压幅度的差异有统计学意义（P=0.001）。其平均动脉压可下降（19±2）mm Hg，明显强于单一药物组氨氯地平组（10±2）mm Hg，P＜0.05；阿替洛尔组（10±2）mm Hg，P＜0.05；苄氟噻嗪组（6±1）mm Hg，P＜0.05；卡托普利组（11±1）mm Hg，P＜0.01）；其收缩压及舒张压下降程度也均强于各单药组，分别为（18±1）mm Hg（P＜0.05）/17±2（P＝0.06）mm Hg；第三，相比Law等关于低剂量降压疗法的354项随机试验进行的Meta分析结果：单药取二分之一剂量可降压约6.7/3.7 mm Hg，三联药物各取二分之一可降压约19.9/10.7 mm Hg，本研究发现四联药物组可平均降压约（26±3）/（15±2）mm Hg，比单一药物组显著；第四，除阿替洛尔组，差异无统计学意义（P＜0.01），四联药物组降心率作用均强于比其他各组。总的概括即四分之一四联降压方案可较单药治疗方案更能实现对血压的控制，未来可被作为原发性高血压的初始治疗步骤。 2017年，Chow等就四分之一四联降压疗法设计的一项随机的、安慰剂对照的，双盲交叉性临床研究又再次重申了该疗法的有效性及安全性。该试验设计了包含四种抗高血压药物（厄贝沙坦37.5 mg，氨氯地平1.25 mg，氢氯噻嗪6.25 mg，阿替洛尔12.5 mg）的单一药丸（名称为Quadpill）并观察其降血压效果，每一种药物均取标准剂量的四分之一。研究对象为21例（实际为18例，脱落2例）未接受过治疗的高血压患者，其平均临床基线血压和24h动态血压分别为154/90 mm Hg和140/87 mm Hg。患者接受4周的药物治疗或安慰剂治疗后继续接受2周的药物洗脱阶段，并交叉到另一个研究组（安慰剂组或药疗组）。研究的主要发现可概括如下： 首先，与安慰剂相比，Quadpill诱发了动态（收缩压和舒张压分别为－18.7/－14.2 mm Hg）和诊室（收缩压和舒张压分别为－22.4/－13.1 mm Hg）血压值的显着降低。第二，在所有患者中，治疗组的诊室血压值均<140 0="" mm="" hg，24="" h动态血压也趋于完全正常（119.6/73.3="" mm="" hg，＜130/80="" mm="" hg）。第三，动态夜间血压值（发病率和死亡率的预后指标）明显降低，收缩压和舒张压分别减少10.4和12.5="" mm=""> 既往有关抗高血压药物的研究表明：动态血压监测的血压值要显著低于诊室血压的测量值，且夜间血压测量值在经过抗高血压药物的治疗后下降不显著或仅有适度下降。Chow的研究结果显示：动态血压值相比诊室血压值并未明显下降，而夜间血压值却大幅度的下降，这与以往的研究结果大相径庭。Chow等也对几个随机抽样试验进行了系统评价和荟萃分析，结果表明，用一种或两种药物取标准剂量的四分之一治疗虽然也降低了诊室血压测量值，但降压程度要远小于试验里面使用Quadpill所观察到的血压降低程度。 3.2 四分之一剂量四联降压疗法存在的问题 尽管Chow等的研究表明了四分之一剂量四联疗法的有效性，但该研究存在一定的局限性。首先，研究规模很小，只有18例患者完成了交叉方案。其次，4周的治疗时间过短，无法评估药物作用是否达到顶峰，以及是否可以维持在慢性状态，这将限制本研究提出的临床试验价值，即认为Quadpill具有良好的耐受性，以及使用Quadpill进行治疗不会导致血浆肌酐，尿酸和葡萄糖水平的明显增加，且几乎无不良事件发生等。最后，治疗组及安慰组的动态血压基线值相似，但安慰剂组的诊室收缩压基线值却比同阶段主动接受治疗组的值低4.1 mm Hg，这些研究结果表明，四分之一剂量四联药物（服用Quadpill组）治疗组与安慰剂治疗组之间的2周洗脱间隔可能太短，无法避免残留效应（安慰剂治疗开始时药物作用尚且持续存在）。尽管存在这些限制，该研究仍表明了新的治疗方法可能为抗高血压药物治疗策略提供更多的可能性，这些策略可能会使血压降到比目前推荐的降压指标（一般人群<140 0="" mm=""><150 0="" mm=""> 由于关于四分之一剂量四联药物组合的研究尚不足，2017年，Bennett等针对过去17年来有关四分之一剂量降压策略的一系列研究进行的Meta分析结果总结发现：对比单一药物标准剂量组，四分之一剂量药物组降压效果明显降低，舒张压平均低于标准剂量组2.6 mm Hg（95％CI：2.2~3.1），收缩压平均低于标准剂量组3.7 mm Hg（95％CI：5.4~3.9）；四分之一剂量二联药物组的降压效果与单一药物标准剂量组无明显差异；四分之一剂量四联药物组无论是对比标准剂量组或是安慰剂组，降压效果比其他各四分之一剂量单药组均强。不良反应方面，除四分之一剂量四联药物组只引起尿酸、肌酐（未排除误差）的轻度异常外，单一药物、二联药物的标准剂量组均存在明显的低钾反应。目前，并无关于四分之一剂量三联药物组合的相关研究，唯一一项可能相关的是Wald等提出的关于二分之一剂量三联药物组合（氨氯地平2.5 mg，氯沙坦25 mg，氢氯噻嗪12.5 mg）的研究结果提示：对比安慰剂组，降压效果可达－17.9/－9.8 mm Hg，未提及不良事件的发生情况。 表1 不同1/4剂量组合对比标准剂量组或安慰剂组的降压程度及不良反应的总结 注：噻嗪类利尿剂（Thiazide diuretics，TZ），↓：代表低于标准剂量 3.3 四分之一剂量的四联降压疗法的意义 结合Heinrich等研究总结发现低剂量四联疗法的优势在于：①通过药物不同组分间的协同作用提高高血压的降压效果；②由于中和了不同组分间的不利影响以及减少了各组分的相应剂量，降低了不良事件或副反应的发生率；③提高了患者的依从性，诸如四分之一剂量的四联药物这一新型复方制剂——Quadpil，方便服用，服药次数少（1丸/d），价格便宜，患者不需承担额外的医疗费用及诊疗程序即可达到有效降压，可间接提高高血压的控制率。 4 低剂量联合疗法降压的未来展望 现在普遍认为联合疗法将逐渐成为管理高血压的常态。已经有大量随机试验数据表明低剂量联合疗法可以增加降压有效性并减少不良反应发生率。此外，联合疗法可以简化治疗方案，且价格比单一药物更便宜，或可成为高血压早期防治的重要策略。现在，又提出四分之一剂量的四联疗法能达到同样甚至更强的降压效果。但是如同研究里自述的尚存在诸多局限性，如：样本量小，观察期短，不能有效观察药物的有效性及耐受性，单盲（参与者及研究者均可能会受到主观因素的干扰），没有安慰剂对照，没有动态监测血压值等。虽然Chow等的研究克服了上述缺点，但仍存在样本量过小等限制，所以，未来对于四分之一剂量的四联降压疗法的有效性及安全性仍需大量大样本的研究来进行证实，另外四联组合的药物组合类别是否固定，其他药物的叠加效应如何等问题仍有待研究。相信，四分之一剂量四联疗法（Quadpill）将成为高血压早期防治策略的新趋势。 |
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