作者：广东省药学会 中山大学孙逸仙纪念医院增城院区 杨毅、吴巧利
溴敌隆是目前最常用灭鼠药之一，如果发生灭鼠药溴敌隆中毒事件，作为医生和药师，熟悉掌握应急预案中解救药品的相关知识，对解救药品的应用及解救药品的储备甚为重要。那灭鼠药溴敌隆成分是什么？溴敌隆中毒会出现什么样的症状？中毒后，应该怎么进行处理呢？
溴敌隆概述
溴敌隆别名乐万通，属二代香豆素类杀鼠剂。由于其价格低廉，灭鼠效果好，是我国目前常用的灭鼠剂之一。与第一代香豆素类杀鼠药华法林相比，溴敌隆除含有香豆素类共有的4-羟基香豆素核外，还有1个长稠环烃侧基，具有更强的脂溶性，易在肝内积聚且难于排出，一次性摄入溴敌隆，人体的半衰期为50~140h。溴敌隆在常温下稳定，但在高湿度时暴露在阳光下则不稳定，有降解的可能性。遇明火、高热可燃，受高热分解释放出有毒的气体溴化氢。溴敌隆难溶于水，但有污染水质也可致人中毒。
▲溴敌隆化学结构式
溴敌隆中毒机制是什么？
溴敌隆中毒机制是其4－羟基香豆素结构与维生素K相似，可以竞争性拮抗肝脏对维生素K的利用。4－羟基香豆素可以抑制凝血因子谷氨酸的r羧基化，从而阻碍凝血酶原和凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成与活化，导致凝血时间与凝血酶原时间延长；同时其代谢产物亚苄基丙酮可直接损伤毛细血管壁，使其通透性增加而加重出血。
溴敌隆中毒的症状是怎样的？
溴敌隆中毒一般在服药 3~10d 后出现临床症状，主要表现为皮肤、粘膜、内脏的广泛出血，如皮肤瘀斑、鼻衄、口腔粘膜出血、便血、血尿、月经过多，部分患者有咽喉痛、胸腹痛、关节痛、低热和肌无力。实验室检查可发现凝血酶原时间、活化部分凝血酶时间及凝血酶时间延长，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ减少[1]。溴敌隆一般由消化道进入机体，经呼吸道和皮肤接触也可引起中毒。有研究在以鼠类为食物的狐狸体内检出溴敌隆，提示溴敌隆可导致二次中毒。
如果发生溴敌隆中毒，应该怎么处理？
1、皮肤接触：脱去污染衣着，用流动清水冲洗。如有不适感，就医。
2、眼睛接触：提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。如有不适感，就医。
3、吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，予以输氧。呼吸、心跳停止，立即心肺复苏术。就医。
4、口服中毒者（中毒后3~6小时）应立即洗胃，并予以导泻或利尿，减少肠道吸收，促进毒物排出体外。
5、维生素K1是治疗溴敌隆中毒的特效药物，而维生素K3、K4以及氨苯甲酸等止血药无效。发生溴敌隆中毒，轻症者可予以口服、肌肉或者深部皮下注射维生素K1，重症者可予以静脉注射或者静脉滴注。对出血严重者，可输新鲜血液、新鲜冷冻血浆或凝血酶原复合物，以迅速止血，必要时给予凝血因子，同时需吸氧及应用大剂量维生素C。
目前关于采用维生素K1进行溴敌隆中毒解救的剂量和疗程尚无统一标准。有研究建议监测毒物水平来预计治疗周期。维生素K1说明书中用于低凝血酶原症的使用剂量范围为10~20 mg/d，每日1~2次，静脉或肌肉注射，24h内总量不超过40 mg，但也有文献报道静脉注射甚至可高达800 mg/d[2]。有文献报道[3]，对于溴敌隆中毒给予维生素K1 40～80 mg/d，出血严重患者补充新鲜冰冻血浆 400～600 ml/d 止血处理，至凝血功能完全恢复、出血彻底停止后，改为维生素K1 20 mg/d 维持2个月停药，每2周复查凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT）检测。如再次延长，提示复发，再次给予维生素K1 20 mg/d 维持1个月停药，每2周复查 PT、APTT，重复上述处理，直至患者凝血时间正常并持续8周。也有报道[4]认为，出血症状好转后维生素K1可逐渐减量，一般连用10~14d，出血现象消失，PT与APTT正常后停药。还有研究者认为，溴敌隆半衰期24天，具有脂溶性、蓄积性，消除不易，抗凝血作用持续 2 年以上，直到维生素 K 依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝血作用才消失，故维生素 K 持续应用2~3个月[5]。在用药频次上，考虑到维生素K1的半衰期为6 h，维生素依赖性凝血因子中半衰期最短的是Ⅶ因子为3～56 h，所以部分报道[6]建议维生素K1治疗每6h给药一次,长期维持治疗。
6、值得注意的是，由于输注新鲜冰冻血浆及凝血酶原复合物等促凝物质, 溴敌隆中毒的患者身上可能既出现脏器出血又存在部分血管血栓形成等矛盾的临床现象, 如不及时识别,将导致严重的后果。因此在治疗溴敌隆中毒的过程中, 应用促凝药物的同时不能忽视血栓形成的风险[7]。
7、由于溴敌隆毒理机制及半衰期长，临床上须进行长期随访观察，以防迟发型致命性的脏器出血。
参考文献：
[1]溴敌隆中毒研究进展
[2]重视抗凝血杀鼠剂中毒 全面提高临床诊治水平
[3]抗凝血杀鼠药溴敌隆中毒56例临床病例分析
[4]溴敌隆中毒3例诊疗临床分析
[5]急性溴敌隆中毒8例临床分析
[6]Blong-acting anticoagulant overdose: brodifacoum kinetics and optimal vitamin K dosing
[7]溴敌隆中毒1例病例分析
