约10-15％的急性脑梗死患者会发生出血性转化（hemorrhagic transformation，HT），特别是溶栓治疗后。欧洲急性卒中合作组(ECASS)将HT分为出血性梗死（hemorrhage infarct，HI）和实质性血肿（PH）。他们每个都有两种亚型：HI1型和HI2型，PH1和PH2型。在CT影像上，HI1为小点状的高密度，HI2为梗塞区域片状融合的高密度，两种类型都没有占位效应。PH1是指占据梗塞区域30％以下的均匀高密度，具有一定的占位效应，PH2是指超过30％梗塞区的均匀高密度，具有显著的占位效应（见图1）
美国国立神经疾病与卒中研究所(NINDS)证实，rt-PA溶栓治疗后HT及症状性HT发生率分别为10.6％和6.4％，大部分出血发生在rt-PA治疗的最初24 h内。HT可能有两种情况：一是侧支循环出血或栓塞血管损伤后出血，主要表现为多个异源性点状病灶，影像学表现符合ECASS的HI分型；而另一种则为栓塞血管损伤较重或累及到动脉，主要表现为同源性片状病灶，影像学表现符合ECASS的CPH分型。溶栓治疗后出血转化的病理生理学机制与闭塞血管再通后高灌注、侧支循环开放及严重梗死造成血管壁的缺血性损伤等因素有关 二、HT的机制和危险因素： HT的机制尚未完全了解，与血脑屏障（BBB）和再灌注损伤的破坏有关。缺血性损伤破坏了Na + -K + ATP酶的活性，细胞和代谢紊乱的级联破坏，包括蛋白酶和自由基生成，基底膜和紧密连接处的完整性最终被破坏，导致BBB破坏，血液外渗到脑实质中。BBB破坏的程度取决于缺血的持续时间。因此，晚期重建血流量会增加HT再灌注损伤的风险。 1、大面积脑梗塞：大面积脑梗死是发生HT最危险的因素之一。此外，大面积脑梗死伴有脑水肿，压迫周围血管系统，由于血管压迫导致的长时间缺血和缺氧，血管壁的渗透性增强。 2、心源性脑栓塞：溶栓治疗或栓子前移后，可使闭塞血管再通，增加HT的发生概率。如果心源性脑梗死水肿体积超过10cm3，出血概率约为95％。 3、梗死部位：皮质梗死较皮质下梗死更容易并发HT。因大脑皮层具有丰富的侧支循环，易于再通，而且多为大血管供血，梗死面积较大，而皮质下深部脑梗死不易出血，因为供血动脉均为终末支，侧支循环极少。 4、NIHSS评分：NIHSS评分也成为HT的强大预测因子。 5、高血糖：可加重动脉壁的缺氧和营养不良，使动脉壁容易变性坏死，促进HT发生。 6、血小板数减少：较低的血小板计数与非腔隙性缺血性卒中患者的早期HT的存在相关。 7、高血压：高血压能使梗死灶周围血管内压力增高，导致缺血性损伤的血管破裂出血。 8、侧枝循环不良：侧枝循环不良可能会使有效的再灌注受限，并且严重低灌注区域的再通可能会增加出血转化几率。 9、低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）水平：较低的LDLC和TC水平可能与HT相关。 10、溶栓或介入和抗凝药物使用： 11、早期CT征象：早期CT征象是HT的强烈预测因素，包括豆状核低密度，岛带低密度以及半球沟回消失，大脑中动脉高密度征（HMCAS）。发病后4小时内CT已显示大片状低密度灶的患者，常较早出现出血性转化。 12、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）：rt-PA溶栓治疗后出血性转化涉及的机制很多，但血-脑屏障的开放和破坏，血管内皮细胞基膜完整性的丧失是其中极为重要的一环。过度表达的MMP-9引起血-脑屏障的第2次开放(缺血后24 h)，血-脑屏障的第2次开放持续数天，与血肿扩大和血管源性脑水肿密切相关。同时，MMP-9加剧缺血后的炎性反应。血液中MMP-9浓度的上升或为溶栓后发生出血性转化强有力的预测因子。 13、细胞纤维连接蛋白（c-Fn）是一种能够促进细胞与细胞及细胞与基质的相互作用的糖蛋白，主要由肝细胞产生，但血浆中也存在少量的c-Fn，主要由内皮细胞合成。如果发现血浆中c-Fn含量明显升高，则提示存在血管内皮细胞的损伤。c-Fn浓度达到或超过3.6 g／ml时，预测出血发生的准确性为100％。 14、1型纤溶酶原激活物抑制因子（PAI-1）是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，PAI-1是t-PA和尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)的主要抑制剂。其主要功能是保护细胞表面和微血管基膜免受蛋白分解酶的降解，保护细胞间接触面，从而保持组织结构的完整性。故可能与rt-PA溶栓治疗效果及出血风险关系密切。 15、微量和大量蛋白尿：已经发现蛋白尿是慢性内皮损伤的标志物。因此，微量和大量蛋白尿的存在可能是急性缺血性卒中患者HT的独立预测因子。 三、临床预后 大多数情况下HT对临床结果没有严重的影响。相反，轻度至中度HT代表成功治疗和血管再通的标志。然而，HT的预后依赖于其类型。仅发现PH2是神经系统恶化和死亡率较高的重要指标。大血肿是唯一可能改变缺血性卒中临床病程的HT。 四、治疗： 1、缺血性卒中治疗HT的一般原则与用于治疗自发性脑内出血的方法相似。但由于抗血小板治疗对于卒中患者极其重要，故应注意抗血小板及抗凝药物的调整。 2、HT高风险患者，特别是那些开始抗凝治疗的患者应在卒中单元进行神经功能监测。例如，对于接受rtPA治疗的急性缺血性卒中患者，AHA建议在前2小时每15分钟进行神经学评估，然后在接下来的4小时内每30分钟进行一次，然后24小时内每小时进行一次。警惕任何恶化的神经症状的出现，如意识水平下降，头痛，神经系统体征、生命体征变化等。 3、溶栓后24h，常规影像检测到的HI1或HI2需密切注意血压，可以继续给予抗血小板药物，必要时可延迟启动抗血小板或抗凝治疗。PH1或PH2人群，溶栓和抗凝是最常见的原因，应停止使用抗血小板药物，但不需使用止血药物。 4、颅内压升高管理的基本原则包括将床头抬高到30°，使用轻度镇静，并避免任何可能收缩颈静脉的外力。急性ICP升高可用甘露醇或高渗盐水处理。脑室内出血（IVH）引起的脑积水应考虑脑室引流。后颅窝出血和ICP升高的患者应进行血肿清除。 5、有研究表明，去铁胺（DFX）可以减轻缺血性卒中后的HT发生。17β-雌二醇（E2）和磷酸二酯酶-III抑制剂西洛他唑在急性缺血性卒中时减少了rt-PA的不良反应（包括MMP-9活性，BBB通透性和HT增加），可能是溶栓并发HT的潜在疗法。
参考文献： 1. Jie Zhang, YiYang et al. Hemorrhagic transformation after cerebral infarction: current conceptsand challenges. Ann Transl Med. 2014 Aug; 2(8): 81. 2. Stone JA,Willey JZ et al. Therapies for Hemorrhagic Transformation in Acute IschemicStroke.Curr Treat Options Neurol. 2017 Jan;19(1):1. |
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