胡学强：进一步重视加强神经系统疾病免疫机制和治疗研究

作者：中山大学附属第三医院神经病学科 胡学强  钟晓南

      既往曾认为神经系统是免疫隔离部位，然而神经系统与免疫系统的相互作用远比我们既往认识到的更密切。在神经系统，免疫学研究已超出单纯防御感染或自身免疫的范畴，不少既往认为与免疫机制无关的疾病也逐渐被发现了其发病机制中免疫应答的参与。

      人们最早认识到的免疫相关神经系统疾病可能是感染和免疫应答直接参与的疾病。各种不同病原体的感染可以诱导不同炎症细胞浸润，使得机体对病原体作出免疫应答，以发挥防御作用。随着免疫学的发展，学者们对免疫应答直接参与的相关疾病理解逐渐加深，如中枢神经系统的特发性炎症性脱髓鞘疾病、周围神经系统的格林巴利综合症和神经肌肉接头的重症肌无力等。

      卒中后存在免疫功能紊乱的事实已被广泛认可，包括卒中后免疫激活和免疫抑制。卒中后免疫激活可能是由于血脑屏障破坏，使正常情况下免疫隔离的中枢神经系统抗原得以与全身免疫系统接触，诱导了自身免疫应答；而卒中后免疫抑制可能与免疫反应激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统发挥免疫抑制功能有关 。两者可能是一种对偶关系，炎症反应可以清除坏死组织，但过度的炎症会导致继发性组织损伤；反之，免疫抑制可能存在神经保护作用，但增加了感染风险。促进炎症和抗炎症免疫应答双方相互制约，达到内环境动态平衡。这个系统失衡会导致炎症反应诱导的继发性组织损害，或免疫抑制导致的感染。而感染可以启动自身免疫应答，免疫抑制可能实际上进一步促进中枢神经系统特异性自身免疫应答 。有学者认为，在卒中早期快速施用限制脑部炎症、血管通透性和组织水肿的免疫干预措施，可能有助于减少急性免疫介导破坏并避免随后的免疫抑制，从而终止卒中后免疫紊乱的恶性循环 。

      除了脑血管疾病，轻度炎症的免疫状态与老年人的退行性疾病相关。免疫应答、环境因素和患者本身的内环境共同参与了慢性炎症的产生、持续和发展，最终导致了年龄相关疾病 。免疫机制也在神经变性疾病中起着至关重要的作用。越来越多的证据表明阿尔茨海默病的发病机制不仅限于神经元变性，还存在与脑部免疫机制的显著相互作用。可能是错误折叠和聚集的蛋白质与小胶质细胞和星形胶质细胞上的模式识别受体结合，触发以释放炎症介质为特征的先天性免疫应答，导致疾病进展；外部因素，包括全身炎症和肥胖，可能会干扰大脑的免疫应答过程，进一步促进疾病进展 。同时，也有充分的证据证实免疫系统在帕金森氏病发病机制中的作用。已经有研究报道了帕金森氏病患者的小胶质细胞活化，以及其脑部和外周免疫介质的表达 。如针对帕金森氏病发病相关抗原的几种自身抗体已经在患者中检测到，包括针对黑色素、α-突触核蛋白和GM1神经节苷脂的抗体。机制研究表明这种免疫激活可能是帕金森氏病神经元损伤的原因，而不是神经元损伤后导致的免疫反应 。

      此外，临床研究和基础实验的证据都支持免疫与癫痫的相关性。一些自身抗体直接攻击脑组织导致的疾病可以出现严重的痫性发作，如副肿瘤边缘性脑炎和其他自身免疫性脑炎等 ；而一些中枢神经系统的自身免疫性疾病，如急性播散性脑脊髓炎和多发性硬化等也有合并痫性发作的报道；也已经观察到系统性自身免疫性疾病作为痫性发作和癫痫的触发因素，如系统性红斑狼疮、血管炎等；临床证据还显示，免疫机制在其他非自身免疫性疾病导致的痫性发作中也有重要作用，如发热等可以导致并加剧癫痫患者痫性发作 。另一方面，病理学研究已经发现了癫痫与免疫机制相联系的证据。如促炎分子、 反应性星形胶质细胞、活化小胶质细胞等炎症指标已在颞叶癫痫患者的海马、结节性硬化症患者的致痫病灶和癫痫相关的皮层发育不良中观察到，而这些免疫异常并未在正常对照者中发现 。痫性发作过程也可以导致免疫应答：神经系统局部病变或系统性免疫疾病引起的外周病变导致的中枢神经系统受损，可以分别激活脑细胞或白细胞，这些细胞向脑部或血液释放免疫介质，从而引发一系列可以导致病理生理改变的免疫事件；脑部的免疫反应产生癫痫发作和细胞死亡，反过来又激活进一步的免疫应答，从而造成有助于癫痫发展的恶性循环，并与癫痫所致的神经元死亡相关  。

      免疫应答除存在于上述神经系统疾病的发病机制中，还存在于肿瘤、外伤、代谢、遗传等各种其他病因的神经系统疾病中。如在脑胶质瘤和脑膜瘤发现了免疫细胞浸润，这些免疫细胞是促进和/或调节肿瘤生长和发育的复杂微环境的一部分，基于不同的细胞类型及其功能相互作用，免疫细胞可能在抑制肿瘤或支持肿瘤生长的方面起关键作用 。而神经系统的副肿瘤综合征通过肿瘤和宿主免疫应答之间的相互作用产生特定模式的神经损伤 。在神经系统外伤时，免疫反应随着损伤时间的进展发生：外伤当时损伤部位立即出现破坏性病变，包括神经细胞的死亡和损伤相关分子模式的释放，随后通过先天性和适应性免疫应答导致炎症介质的级联反应和外伤后继发性损伤 。代谢性因素相关的疾病也可以通过免疫调节影响中枢神经系统。如儿茶酚胺和脂肪因子可以通过巨噬细胞在代谢、免疫和中枢神经系统中发挥交互影响 。维生素D可以影响免疫功能，在多发性硬化等神经系统免疫相关疾病的发病机制中发挥作用  。一些遗传性疾病，如亨廷顿病也存在免疫系统和炎症相关的血液生物标志物 。

      由此可见，除了既往已确认的免疫系统直接参与的神经系统疾病，一些既往认为与免疫系统无关的神经系统疾病也逐渐被发现其发病机制中的免疫应答。目前不少神经系统疾病尚缺乏有效的诊断或病情监测生物学标志物，同时传统治疗方式对一些神经系统疾病的疗效有限。而免疫调节相关生物学标志物和治疗策略可能为这些疾病的诊治带来新的希望。

参考文献：

1.   Correa SG, Maccioni M, Rivero VE, et al. Cytokines and the immune-neuroendocrine network: What did we learn from infection and autoimmunity[J]? Cytokine Growth Factor Rev, 2007, 18(1-2):125-134.

2.   Becker KJ. Modulation of the postischemic immune response to improve stroke outcome[J]. Stroke, 2010, 41(10 Suppl):S75-78.

3.   Fu Y, Liu Q, Anrather J, Shi FD. Immune interventions in stroke. Nat Rev Neurol. 2015 Sep;11(9):524-35. doi: 10.1038/nrneurol.2015.144. Epub 2015 Aug 25.

4.   Howcroft TK, Campisi J, Louis GB, Smith MT, Wise B, Wyss-Coray T, Augustine AD, McElhaney JE, Kohanski R, Sierra F. The role of inflammation in age-related disease. Aging (Albany NY). 2013 Jan;5(1):84-93.

5.   Heneka MT, Carson MJ, El Khoury J, Landreth GE, Brosseron F, Feinstein DL, Jacobs AH, Wyss-Coray T, Vitorica J, Ransohoff RM, Herrup K, Frautschy SA, Finsen B, Brown GC, Verkhratsky A, Yamanaka K, Koistinaho J, Latz E, Halle A, Petzold GC, Town T, Morgan D, Shinohara ML, Perry VH, Holmes C, Bazan NG, Brooks DJ, Hunot S, Joseph B, Deigendesch N, Garaschuk O, Boddeke E, Dinarello CA, Breitner JC, Cole GM, Golenbock DT, Kummer MP. Neuroinflammation in Alzheimer's disease. Lancet Neurol. 2015 Apr;14(4):388-405. doi: 10.1016/S1474-4422(15)70016-5. 

6.   Rocha NP, de Miranda AS, Teixeira AL. Insights into Neuroinflammation in Parkinson's Disease: From Biomarkers to Anti-Inflammatory Based Therapies. Biomed Res Int. 2015;2015:628192. doi: 10.1155/2015/628192. Epub 2015 Jul 29. Review.

7.   De Virgilio A, Greco A, Fabbrini G, Inghilleri M, Rizzo MI, Gallo A, Conte M, Rosato C, Ciniglio Appiani M, de Vincentiis M. Parkinson's disease: Autoimmunity and neuroinflammation. Autoimmun Rev. 2016 Oct;15(10):1005-11. doi: 10.1016/j.autrev.2016.07.022. Epub 2016 Aug 4. Review. PMID:27497913

8.   Vincent A, Irani SR, Lang B. The growing recognition of immunotherapy-responsive seizure disorders with autoantibodies to specific neuronal proteins. Curr Opin Neurol. 2010 Apr;23(2):144-50. doi: 10.1097/WCO.0b013e32833735fe.

9.   Najjar S, Bernbaum M, Lai G, Devinsky O. Immunology and epilepsy. Rev Neurol Dis. 2008 Summer;5(3):109-16. Review.

10.   Choi J, Nordli DR Jr, Alden TD, DiPatri A Jr, Laux L, Kelley K, Rosenow J, Schuele SU, Rajaram V, Koh S. Cellular injury and neuroinflammation in children with chronic intractable epilepsy. J Neuroinflammation. 2009 Dec 19;6:38. doi: 10.1186/1742-2094-6-38.

11.   Wang H, Liu S, Tang Z, Liu J. Some cross-talks between immune cells and epilepsy should not be forgotten. Neurol Sci. 2014 Dec;35(12):1843-9. doi: 10.1007/s10072-014-1955-6. Epub 2014 Sep 25.

12.   Vezzani A, Lang B, Aronica E. Immunity and Inflammation in Epilepsy. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015 Dec 18;6(2):a022699. doi: 10.1101/cshperspect.a022699.

13.   Domingues P, González-Tablas M, Otero Á, Pascual D, Miranda D, Ruiz L, Sousa P, Ciudad J, Gonçalves JM, Lopes MC, Orfao A, Tabernero MD. Tumor infiltrating immune cells in gliomas and meningiomas. Brain Behav Immun. 2016 Mar;53:1-15. doi: 10.1016/j.bbi.2015.07.019. Epub 2015 Jul 26.

14.   Gultekin SH. Recent developments in paraneoplastic disorders of the nervous system. Surg Pathol Clin. 2015 Mar;8(1):89-99. doi: 10.1016/j.path.2014.10.005. Epub 2014 Dec 6. 

15.   Gadani SP, Walsh JT, Lukens JR, Kipnis J. Dealing with Danger in the CNS: The Response of the Immune System to Injury. Neuron. 2015 Jul 1;87(1):47-62. doi: 10.1016/j.neuron.2015.05.019. Review. PMID:26139369

16.   Barnes MA, Carson MJ, Nair MG. Non-traditional cytokines: How catecholamines and adipokines influence macrophages in immunity,metabolism and the central nervous system. Cytokine. 2015 Apr;72(2):210-9. doi: 10.1016/j.cyto.2015.01.008. Epub 2015 Feb 18. Review.

17.   Burton JM, Costello FE.Vitamin D in multiple sclerosis and central nervous system demyelinating disease--a review. J Neuroophthalmol. 2015 Jun;35(2):194-200. doi: 10.1097/WNO.0000000000000256. Review.

18.   Pierrot-Deseilligny C, Souberbielle JC. Vitamin D and multiple sclerosis: An update. Mult Scler Relat Disord. 2017 May;14:35-45. doi: 10.1016/j.msard.2017.03.014. Epub 2017 Mar 29.

19.   Clark LF, Kodadek T. The Immune System and Neuroinflammation as Potential Sources of Blood-Based Biomarkers for Alzheimer's Disease, Parkinson's Disease, and Huntington's Disease. ACS Chem Neurosci. 2016 May 18;7(5):520-7. doi: 10.1021/acschemneuro.6b00042. Epub 2016 Apr 14.

      ^{胡学强，中山大学附属第三医院神经病学科二级教授、一级主任医师、博士生导师。中国免疫学会神经免疫分会主任委员，中国卒中学会免疫分会主任委员，中国医师协会神经内科医师分会神经免疫专业委员会主任委员，中国中西医结合学会脑心同治专业委员会副主任委员，中华医学会神经病学分会神经免疫学组前组长，广东省卒中学会名誉会长（法定代表人），广东省医学会神经病学分会前主任委员，《中国神经免疫学和神经病学杂志》主编，广东省政协第八、九、十、十一届常务委员，中山大学附属第三医院神经病学科前主任。}