新药新研究 | ALK EGFR双突变，我们也能找到有效的治疗方法！

 ^{Haalthy 导 读}

世界肺癌大会（WCLC）是世界上最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤交流和探讨的会议，有来自100多个国家的超过7,000名与会者代表，共同讨论胸部恶性肿瘤研究的最新进展。 参会者包括外科医生、医学肿瘤学家、放射肿瘤学家、肺部学家、放射科医生、病理学家、流行病学家、基础研究科学家、护士和相关的卫生专业人员与患者代表。

 肿瘤越来越复杂，越治越狡猾

为什么肿瘤越来越复杂，越治越狡猾？下面我们分三点来说明：

1、原来中国肺癌人群中，也有双重驱动基因突变

广东省人民医院的杨衿记与钟文昭教授带队的报告中，在长达4年2632位患者的收集中，发现了16位EGFR和ALK双驱动突变的患者，约占总人数的0.6%。而真的遇到双突变的患者该如何治疗呢？我们下文自有分解。

2、肿瘤异质性，不仅仅是耐药后才产生的

聪明的肺腾粉丝们都知道，耐药后的小瘤子会变得很复杂。不过，美国安德森癌症中心Jianjun Zhang教授在演讲中提到一个概念，叫“瘤内异质性” (Intratumoral Heterogeneity)。医生们发现，IA期病人的小瘤子里，瘤内异质性就已经出现了，而且异质性越高，总生存率和无疾病进展的概率就越低。不仅如此，肿瘤的异质性还会受到肿瘤的位置、系统免疫、微环境、肿瘤表基因等因素的影响，而且还在不断变化。也就是说，小到饮食、大到用药，都有可能改变肿瘤的复杂程度。

3、现在为止，对于部分肺癌，依然没有找到有效的治疗方法

对于较常见的Kras突变、鳞癌等并没有非常疗效好的治疗。以鳞癌作为一个例子，FGFR、PI3K和G1/S在鳞癌里为常见的基因靶点和通路，但是呢，到现在为止，所有针对这些靶点的临床药物都摔倒了。 

图为当年那些败下阵来的鳞癌靶向药

那这些肺癌患者该如何是好？我们会在下面接着讲。

 可是人更是越来越聪明

即使ALK EGFR的双突变，我们也能找到有效的治疗方法！

相信不少人知道EGFR突变、ALK融合是肺癌的常见驱动基因，也有相对应的靶向治疗；但是，一小部分特殊人群 同时具备EGFR突变和ALK融合双驱动基因。对于EGFR突变和ALK 融合双驱动肺癌患者，我们也同样在努力！

广东省人民医院肿瘤中心、广东省肺癌研究所的杨衿记教授团队一直在努力研究同时共存EGFR突变和ALK融合的双驱动肺癌患者，这类肺癌患者比较少见，且其靶向治疗策略也是相当复杂； 部分患者对EGFR TKIs药物（例如厄洛替尼、吉非替尼）有疗效， 部分患者对ALK抑制剂（例如克唑替尼）有疗效。杨衿记教授团队一直在努力探索如何给EGFR/ALK双驱动肺癌患者制订一个最合适的靶向治疗策略。

2014年杨衿记教授团队在Clinical Cancer Research杂志发表的文章指出，EGFR、ALK相对应的磷酸化蛋白水平，可以用于指导EGFR/ALK双驱动的肺癌患者靶向治疗策略的选择。而在2017年10月世界肺癌大会(World Conference on Lung Cancer, WCLC)上，杨教授团队以壁报的形式公布了关于EGFR/ALK双驱动肺癌最新的研究进展，EGFR/ALK双驱动肺癌患者的靶向治疗疗效与ALK表达蛋白、EGFR突变丰度、肿瘤异质性相关。对于EGFR/ALK双驱动肺癌患者，首先要明确主导的变异亚克隆，再根据具体的生物标志物和肿瘤异质性拟定下一步的靶向治疗方案。而下图为杨教授团队在2017年WCLC会议 上展示的一个EGFR/ALK双驱动肺癌患者的诊疗过程和驱动基因转化情况。该患者口服克唑替尼前检测肿瘤组织，发现EGFR L858R突变和ALK融合同时共存，口服克唑替尼后，EGFR突变检测不出，考虑EGFR突变细胞亚克隆可能消失，主要以ALK融合细胞亚克隆占主导。

所以，在遇到双突变的时候，一定要具体问题具体分析，不要随意乱用药哦！为了推进双基因变异的治疗研究，我们邀请你，或有任何双突变的患者加入讨论。现在赶紧扫码申请讨论吧！

我们已经发现了部分耐药机制和应对方法！

肺癌发现后的原则，是早发现早治疗，因为越往后，肿瘤的异质性会更加复杂。对于无法避免的异质性（如：耐药），我们也找到了一部分应对方法。如：把更有效的药物提前使用；

如：对付EGFR肿瘤把泰瑞沙用在一线，ALK肿瘤把艾乐替尼用在一线，来尽可能延长复杂的异质性出现的时间；

还有在耐药后重新穿刺来判断下一步用药，如果出现如：MET扩增、HER2扩展、T790M、转为小细胞肺癌等情况，都有相对应的药物或者临床可以参与。

新药数据惊爆全场！

这次世界肺癌大会公布出来的新药数据：

另外，还有能够抑制多靶点NTRK/ROS1/ALK靶向药TPX-0005, 也发现了对EGFR突变患者的耐药机制AXL、CDCP1和MET在体外的抑制作用。是不是说，TPX-0005也可以抑制耐药？让我们拭目以待吧！

参考文献：

[1] Yang JJ, Zhang XC, Su J, et al. Lung Cancers with Concomitant EGFR Mutations and ALK Rearrangements: Diverse Responses to EGFR-TKI and Crizotinib in Relation to Diverse Receptors Phosphorylation. Clinical Cancer Research, 2014.

[2] Zhang X, Zhang S, Yang X, Yang J, Zhou Q, Yin L, et al. Fusion of EML4 and ALK is associated with development of lung adenocarcinomas lacking EGFR and KRAS mutations and is correlated with ALK expression. Mol Cancer, 2010.

[3] Lou NN, Zhang XC, Yang JJ, et al. Clinical outcomes of advanced non-small-cell lung cancer patients with EGFR mutation, ALK rearrangement and EGFR/ALK co-alterations. Oncotarget, 2017.

[4] Zhao N, Zheng SY, Yang JJ, et al. Lung adenocarcinoma harboring concomitant EGFR mutation and EML4-ALK fusion that benefits from three kinds of tyrosine kinase inhibitors: a case report and literature review. Lung Cancer,,2015.

[5] Chen RL, Zhang XC,Yang JJ, et al. Concomitant EGFR mutation and ALK rearrangement in advanced non-small-cell lung cancer. 2017 WCLC Poster.

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