肺癌的EGFR

Amanda温 2017-11-01

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靶向突变的表皮生长因了受体（EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于治疗非小细胞肺癌已经发展10多年，取得了很好疗效并积累了大量经验。第一代EGFR-TKI药物的研究主要集中在如何通过优化与其他疗法联合，以取得最大临床获益。当患者接受EGFR TKI治疗后，最终会出现疾病进展，约60%的TKI耐药病人可检测到T790M突变。为了克服EGFR-TKI耐药，人们在不断研发新一代的TKI药物。第一代EGFR-TKI：

1. 吉非替尼（易瑞沙，Gefitinib），阿斯利康公司南京总医院肿瘤内科于正洪

2. 厄洛替尼（特罗凯，Erlotinib），罗氏公司

3. 埃克替尼（凯美纳，Conmana），浙江贝达药业有限公司

第二代EGFR-TKI：

1. 阿伐替尼（Tovok^TM，BIBW-2992），勃林格殷格翰公司开发，是EGFR和HER2的强效、不可逆抑制剂。

2. Dacomitinib (PF-00299804) ，辉瑞研发，抑制EGFR, HER2和HER4

3. 来那替尼（Neratinib，HKI-272)，惠氏制药有限公司，抑制EGFR和HER2

第三代EGFR-TKI

1. AZD9291

AZD9291是针对EGFR的不可逆抑制剂，对于T790M耐药突变有疗效。AZD9291是在一项I期多中心研究中进行测试，包括剂量递增队列，和随后的扩大队列研究（Abstract 8009^）。所有患者要为EGFR突变或经EGFR TKI治疗有效。31人进入剂量递增队列研究，在以后的201人参加的扩大队列研究中，都检测T790M突变状态。

该研究发现在任何剂量组都没有剂量限制性毒性，没有定义最大耐受剂量（MTD）。232名病人中，只有4名病人因为不良事件减少剂量，有10名因不良事件停药。

在205名可评估患者中，客观缓解率为53%。各剂量水平间的缓解率类似，最高缓解率（67%）出现在240mg剂量组，总疾病控制率为83%。

在107名T790M阳性患者中，客观缓解率（OR）为64%，疾病控制率（DCR）为94%；在50名T790M阴性的OR为22%，DCR为56%。最长反应期为7.5个月。

II期研究选定的药物剂量：80mg QD，FDA已经将AZD9291授权为突破性药物，III期AURA试验将会与铂类双药化疗进行对比。

2. CO-1686

另一个新药是CO-1686，靶向常见的EGFR突变和T790M突变，该新药目前正在进行I期/II期研究（Abstract 8010^）。

CO-1686研究包括剂量递增和剂量扩大队列，也没有确定MTD。报道者Sequist博士说：CO-1686是唯一一个可以完全绕开野生型EGFR的药物，不良反应更小。D 72名治疗患者中，只有3名患者有皮疹，而且都是1级。一些患者出现高血糖，16名患者为3级。

在40名T709M阳性病人中，客观缓解率为58%，所有剂量水平都可以看到缓解，从625mg BID到1000mg BID。中位PFS目前尚未达到，有可能超过12个月。

CO-1686的后续研究包括TIGER3III期随机对照试验，比较新药物和化疗在T790M阳性NSCLC患者中的应用。CO-1686作为一线药物显示出优于厄洛替尼的活性。厄洛替尼耐药后仍然会快速显示疗效，而且反应较持久。

3. HM61713

HM61713是另外一种口服、选择性EGFR突变和T790M抑制剂，在临床前研究中显示出很强的抗肿瘤活性，皮疹和腹泻等较轻。I期研究主要评估了该药物的安全性、药代动力学和初步的疗效（Abstract 8011）。

剂量递增部分包括35个病人，300mg的剂量扩大队列包括两组：组A包括42名是TKI治疗失败4周内的患者；组B是41名TKI失败4周以上者。在扩大多列中，57.8%确认为T790M突变阳性，同样没有达到MTD。

安全性评估（118名）：恶心（32.2％）、表皮剥脱（26.3％）、头痛（24.6％）和皮疹（23.7％）是最常见的毒性反应，表明该药物没有完全避开野生型EGFR。3级或以上的不良事件非常少见，有1例头痛，1例食欲不振，3例3级及以上的呼吸困难。最常见的实验室异常是ALT升高（6.8%）和血小板减少（5.9%），3级事件罕见。只有两个病人由于不良事件停药，有两个病人出现剂量限制性毒性。

在扩大队列中有82名可评估的患者，缓解率为21.7%，疾病控制率为67.5%。Kim博士指出，该药物在T790M阳性患者中疗效更为突出，缓解率和疾病控制率分别为29.2%和75.0%，阴性患者分别为11.8%和55.9%。突变阳性患者中位PFS为18.9周，阴性患者为10.0周。HM61713耐受性良好。