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早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）是发生于早产儿和低体重儿的一种增殖性视网膜病变。ROP是一个病理过程，仅在不成熟的视网膜组织中发生，可进展为牵拉性视网膜脱落，最终导致功能性盲或全盲。据世界卫生组织统计，ROP已成为世界范围内儿童致盲的重要原因，约占儿童致盲原因的6%~18%。我国的ROP 筛查标准建议如下：出生体重< 2000=""><>< 2200=""><34周。应将rop与白内障、家族性渗出性玻璃体视网膜病变（familial exudative="" vitreoretinopathy，fevr）、永存原始玻璃体增生症（persistenthyperplastic="" primary，phpv）、冠茨病（coats'="" disease）和诺里病（norrie's="">
1. 病例介绍
患儿男，54日龄，主因“早产”于门诊就诊，其被要求接受眼底筛查。患儿孕龄29+2周，出生体重1250 g，顺产，单胎。患儿出生后因呼吸暂停、呼吸窘迫综合症、脓毒症曾住院接受治疗。出院当天，患儿于我中心门诊接受眼底筛查。检查前，患儿父母被告知检查的必要性及可能的风险，并签署了知情同意书。双眼散瞳和表面麻醉后，使用小儿开睑器开大患儿眼睑，采用广域数字小儿眼底成像系统（RetCam）进行眼底照相。按早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）国际分类法记录检查结果：双眼Z2stg2，preplus（见图1、图2）。嘱3 d后复诊，患儿未执行。1周后复诊时病变加重，双眼瞳孔散大欠理想，后极部血管迂曲扩张明显，诊断：双眼Z2stg3+（见图3、图4）。诊断3 d后行激光治疗，治疗后1个月新生血管消退，治疗后3个月视网膜血管停止增殖，嵴消退（见图5、图6）。
2. 讨论
近年来随着医学发展，越来越多的低体重早产儿得以存活，这使ROP发病率呈上升趋势。据世界卫生组织统计，ROP已成为世界范围内儿童致盲的重要原因，约占儿童致盲原因的6%~18%。继在发达国家第一次和第二次流行后，ROP在经济新兴的发展中国家开始第三次流行[1]。目前仅在我国，每年约新增5~10万ROP患儿，其所致的严重的社会和经济负担引起了社会的广泛关注，这点与其他国家一致[2]。而1999年世界卫生组织（WHO）发起的“视觉2020行动-消除儿童可避免盲”行动，更是把ROP防治工作提到了重要位置。
2.1 早产儿视网膜病变的发生机制
ROP的发生机制尚未完全清楚，但在眼底血管发育未成熟的情况下，高氧诱导ROP的发生过程已基本明确。人眼视网膜血管化开始于胚胎第16周。视网膜血管从视盘向锯齿缘方向生长，鼻侧血管在胚胎第8个月时到达锯齿缘，颞侧血管在胚胎第10个月时到达锯齿缘。早产儿视网膜血管在发育过程中，高浓度氧可以引起不成熟视网膜血管内皮损伤，进而在无血管区引发缺血性视网膜病变。可以分为两期：①血管闭塞期——未发育成熟的视网膜暴露于高浓度氧气中，血管发育停滞，已存在的视网膜血管可能闭塞消失；②血管增殖期——由于血供缺乏，同时神经发育所需要的氧耗增加，故视网膜处于低氧状态，新生血管大量形成并伴有纤维组织增生。在此过程中，血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子、缺氧诱导因子等血管生长刺激因子以及氧自由基、一氧化氮、基质金属蛋白酶等多种因子共同参与、相互作用。除此之外，遗传易感性在ROP的发生中也起一定作用。
2.2 早产儿视网膜病变的国际分类（2005年修订）[3]
2.2.1 病变分区
ROP的病变部位分为3个区。1区：以视盘为中心，视盘到黄斑中心凹距离的2倍为半径的圆形区域；2区：以视盘为中心，视盘到鼻侧锯齿缘为半径画圆，除去1 区以外的环形区域，鼻侧到锯齿缘，颞侧大约在赤道部；3区：2 区以外剩余区域（见图7）。早期病变越靠近后极部, 病情进展的危险性越大。
2.2.2 病变分期
按病变严重程度ROP分为 5 期。1期：在颞侧周边有血管区与无血管区之间出现分界线；2期：分界线隆起呈嵴样改变；3期：脊上发生视网膜血管扩张增生，伴发纤维组织增生；4期：颞侧开始出现纤维血管增生，黄斑区血管弓被牵引，走行变直，血管之间角度变小，后在增生部位发生牵引性视网膜脱离，先起于周边，逐渐向后极部发展，黄斑在位为4a期，黄斑脱离为4b期；5期：视网膜发生全脱离。病变晚期前房变浅，继发青光眼和角膜变性，最终导致黑矇。
2.2.3 病变范围
以病变的钟点数来记录病变范围。
2.2.4 Plus病变
后极部至少2个象限的视网膜血管迂曲、扩张；虹膜血管扩张；瞳孔散大困难；玻璃体混浊。
2.2.5 Preplus病变
后极部视网膜血管迂曲扩张较正常，即迂曲扩张程度尚不足以诊断Plus者。
2.2.6 阈值前病变
在冷冻治疗ROP研究（CRYO-ROP）[4]和早期治疗ROP研究（ET-ROP）[5]结果的基础上，将阈值前病变分为两型。1型：1区任何期ROP伴附加病变；1区3期ROP不伴附加病变；或2区2期或3期ROP伴附加病变。2型：1区1期或2期ROP不伴附加病变或2区3期ROP不伴附加病变。建议对1型ROP进行治疗，而对2型ROP进行密切观察，仅当其向1型ROP 或阈值病变进展时才考虑进行治疗。
2.2.7 阈值病变
阈值病变为需要治疗的病变。包括1区或2区的3期病变，范围达5个连续钟点或累积8 个钟点合并Plus病。
2.2.8 急进型后极部早产儿视网膜病变
急进型后极部ROP（APROP）是一种不常见的快速进展的严重ROP。如果不治疗，该病通常进展至5期。该病特点是病变位于后极部，有明显的Plus病变表现，但病变分期难以明确。
2.3 早产儿视网膜病变筛查标准
2.3.1 我国筛查标准
为指导医务人员规范开展早产儿、低体重新生儿抢救及相关诊疗工作，降低ROP发生率，提高早产儿和低体重新生儿生存质量，卫生部委托中华医学会组织儿科学、国产医学、新生儿重症监护和眼科等专业的专家，就早产儿治疗用氧和视网膜病变防治问题进行了专门研究，并根据我国国情，总结国内外经验，于2004年拟定了《早产儿治疗用氧和视网膜病变防治指南》，供医务人员在执业过程中遵照执行。
我国的ROP 筛查标准建议如下[6]:出生体重<2 000=""><><2200><>
黎晓新在提出该建议的同时亦指出，这些筛查标准的依据还不够充分，和美国、英国及日本等国家一样[7-10]，我国需要继续进行相关研究，并需随我国早产儿合理用氧后ROP发病特点的转变不断对筛查标准进行修正。
2.3.2 国外筛查标准
美国2006年修订标准：出生体重≤1500 g或胎龄≤30周；选择性婴儿：出生体重1500~2000 g或胎龄>30 周，伴不稳定临床过程，包括那些需要心肺支持者或被其主诊儿科或新生儿科医师认为有ROP高风险者。英国：出生体重<1501><><1250><><1501><><36周，人工供氧超过3 d者可进行选择性筛查。巴西：出生体重≤1500="">
2.4 早产儿视网膜病变的检查策略
2.4.1 检查方法
检查前需适当散大瞳孔，滴用表面麻醉剂，使用开睑器开大眼睑，并联合巩膜压迫，然后使用间接检眼镜或RetCam进行检查。在检查过程中应对受检婴儿进行监测。目前，借助计算机和RetCam的远程医疗检测系统也为ROP防控提供了有别于传统的选择途径[11-16]。另外，目前正在对异常血管进行计算机辅助数字分析，这将可能使通过定量计分评估眼发生严重ROP的危险成为可能[17]。当然，后两者的有效性和准确性还有待验证。
2.4.2 首次筛查时间
我国“指南”建议，应在出生后4~6周或矫正胎龄32周开始进行眼底筛查。美国儿科学会和眼科学会建议，胎龄≤27周者在矫正胎龄31周、超过此胎龄者在生后4周应接受首次筛查。
2.4.3 随诊时间
首次筛查后3~7 d随诊：阈值前2型病变；血管仅发育到 1 区，无ROP病变；2区3期病变；APROP存在或可疑存在。首次筛查后1~2周随诊：血管发育至后极部2区，无ROP病变；2区2期；明确的1区退行期ROP。首次筛查后2周随诊：血管发育至2区，无ROP病变；2区1期；明确的2区退行期ROP。首次筛查后2～3周随诊：3区1~2期；3区退行性病变。
2.4.4 终止筛查时间
终止筛查的时间：视网膜血管化（鼻侧已达锯齿缘，颞侧距锯齿缘1个视盘直径）；矫正胎龄45周，不曾发生过阈值前病变；视网膜血管已发育到3区，以往不曾发生过2区病变。
2.5 早产儿视网膜病变的危险因素
文献显示，可能与ROP发生相关的因素包括，小胎龄、低出生体重、持续长时间高浓度氧疗、严重新生儿期疾病（新生儿窒息、呼吸窘迫综合症、肺支气管发育不良、动脉导管未闭、脓毒症、贫血和高胆红素血症等）、输血、多胎、大龄产妇和母亲妊高症等[18-24]。不成熟和高浓度氧疗（尤其使用呼吸机）是ROP发生的关键因素。因此提高母婴护理水平是减少早产、减低ROP发生风险的关键。早产儿的理想氧浓度是一为时已久的问题，但至今仍无明确清晰的答案，在世界范围内一些大型研究正试图解答这一问题。另外，一系列小型研究已经证实遗传与严重ROP或治疗失败相关[25]。这些研究已经提示ROP患儿存在诺里病（Norrie's disease）假神经胶质瘤基因、内皮一氧化氮合酶基因和血管内皮生长因子基因的突变和多态性。遗憾的是，多数研究未找到一个与ROP明显相关的基因异常。基于基因对ROP发生、进展和严重程度的影响，我们有必要纳入不同人群和较大群体进行深入研究。
2.6 早产儿视网膜病变的治疗
2.6.1 抗血管内皮生长因子治疗
抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗已经被应用于ROP患儿并获得了良好的治疗效果[26-27]。有研究显示，针对3期+的婴儿，单一玻璃体内抗VEGF治疗对1区病变较2区有显著作用。然而，值得注意的是，VEGF在整个身体发育组织都有活性。由于严重ROP患儿眼血管渗透性增加，抗VEGF药物的使用可能引起更多的抗VEGF配制物的全身吸收（与曾在成年人或实验动物模型上观察到的相比）。因此，尽管病例研究的初步结果已经显示抗VEGF治疗效果良好，但仍迫切需要设计良好、可评估有关眼部、神经和肺的长期转归的随机临床试验的出现。
2.6.2 周边视网膜光凝
CRYO-ROP和ETROP这两项大型随机对照临床试验已经表明，周边视网膜消融的安全性和有效性良好。光凝治疗7~10 d后应复查眼底，以评估是否有重复治疗的必要性。
2.6.3 冷冻治疗
在不具备视网膜光凝条件时可考虑行冷冻治疗。
2.7 早产相关眼部异常
尽管CRYO-ROP和ETROP两项大型研究已经揭示，周边视网膜消融成功降低了视网膜脱落的发生风险，严重ROP获得早期治疗后，患儿也有较好的视力及结构转归，但在患有严重ROP的婴儿中视觉损害仍较常见。与激光、冷冻和氩激光治疗相关的眼病包括：眼内出血、白内障、视网膜脱落、眼球痨、虹膜萎缩、张力减退、角膜混浊、结膜裂伤和眼球震颤。除了和ROP直接相关的视觉损害外，斜视屈光不正尤其近视、弱视、视神经萎缩和中枢性视觉损害在早产婴儿中较足月儿中更常见[28-29]。因此，对于那些未因ROP发生视觉损害的早产儿，也应该评估上述视觉问题。
另外，有研究发现，存在周边网膜最低限度异常或无异常证据的早产儿可能会发生晚期视网膜脱落，这意味着无论这些早产儿在出生后的前几周是否发生过严重到需要治疗的疾病，他们在生命的更晚期均有较高的视网膜裂孔和脱落发生风险[30]。因此无论有无发生ROP，有早产史的人均需要终生接受随诊和进行咨询。
2.8 鉴别诊断
主要是将ROP与白内障、家族性渗出性玻璃体视网膜病变（familial exudative vitreoretinopathy，FEVR）、永存原始玻璃体增生症（persistenthyperplastic primary，PHPV）、冠茨病（coats' disease）、诺里病等相鉴别。而其中FEVR与ROP有极为相似的临床表现和疾病过程，鉴别尤为困难。一般来说，FEVR发生于足月儿，患儿无早产和吸氧史，多数双眼对称发病，表现为周边部视网膜无灌注区，常伴有视网膜新生血管，视网膜下渗出或视网膜内渗出。FEVR通常是常染色体显性遗传模式，外显率不完全，常不表现家族史。有临床症状的FEVR患者的家属可表现为亚临床症状。
3. 小结 |
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