|
李秋平 封志纯
早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）是一类以视网膜血管异常增殖为特点的眼底疾病，主要见于早产儿、低出生体重儿，目前仍是全球儿童盲的主要原因[1]，尤其是在围产医学发展迅速但有待完善的发展中国家。随着早产儿救治成功率的提高，ROP发生率和绝对人数均有升高趋势[2-3]。多项调查显示，ROP已经成为我国儿童盲的首要原因[4-5]。加强ROP防治工作，仍将是长时间内我国新生儿和眼科工作者面临的共同挑战。
ROP是一种可治疗的疾病，及时进行眼底筛查对预防ROP盲至关重要[6]。我国国家卫生和计划生育委员会于2004年发布了《早产儿治疗用氧和视网膜病变防治指南》（简称2004年指南）[7]，2013年中国医师协会新生儿科医师分会在完成国家卫生和计划生育委员会医疗服务监督管理司委托ROP防治专项检查的基础上对该指南进行了修订[8]。2014年中华医学会眼科学分会眼底病学组也发布了《中国早产儿视网膜病变筛查指南（2014年）》[9]。这些指南既反映了我国ROP防治不同时期的变迁，也显示出从不同学科视角对于ROP防治的认识差异。然而，这种多学科对ROP的关注与争鸣，更多地还是反映了我国医务工作者积极参与的责任感，对于我国ROP的防治是一件好事。
一个合理的ROP筛查指南，确有一系列问题值得关注：一是筛查对象的确定，即谁应纳入筛查；二是何时开始筛查；三是如何确定筛查频率；四是何时停止筛查；五是采用何种筛查方法；六是由谁筛查。这些都不只是技术和组织问题，从深层次看都是科学问题。科学问题起源于实践，特别是ROP防治这样的应用科学问题，更不能脱离实际。由于国情的不同，各国既应参考国际最新学术成果，又不应完全拿来套用，而应立足本国ROP防治现状，采取适合本国国情的ROP筛查策略，使筛查真正达到及时发现、及时治疗、杜绝致盲的效果。
一、谁是ROP筛查对象？
ROP筛查指南首先应解决“筛查谁”的问题。筛查范围应结合本国国情，在避免漏诊须治疗的严重ROP的前提下，尽可能减少筛查工作量，避免医疗资源浪费和不必要检查带来的痛苦[10]。由于早产儿管理水平迥异，各国ROP筛查范围差异较大（表1）[8,11-21]。胎龄、出生体重作为ROP最主要的高危因素，是确定筛查范围的主要依据，部分指南还兼顾了用氧情况和病情程度。在围产医学发达的高收入国家，ROP筛查指南经过数十年的发展与修订，筛查群体逐渐缩窄[19]。例如，西班牙和新西兰的筛查范围为胎龄＜32周或出生体重＜1 500 g的早产儿[20-21]，美国筛查范围为胎龄≤30周或出生体重＜1 500 g的早产儿[11]。而在发展中国家，筛查的范围相对较广。例如，印度ROP筛查的范围为出生胎龄＜34周或出生体重≤1 750 g的早产儿[15]，巴西对有疾病和其他高危因素如败血症、呼吸系统疾病和多胎等的更大胎龄和出生体重的早产儿也筛查[14]。巴西既往将出生胎龄≤32周，或出生体重≤1 500 g作为筛查标准[14]，但近期一项纳入了7个新生儿重症监护病房（neonate intensive care unit，NICU）的多中心研究显示，这一标准并不适合巴西国情，将导致严重ROP漏筛。使用胎龄≤35周或出生体重≤1 500 g作为筛查标准虽然增加了筛查工作量，但可能更适合巴西现状[22]。
我国新生儿医学发展水平地区差异较大，ROP发生率也有明显差异。在北京、上海、广州等城市，目前ROP发生率相对较低，为10.8%~17.8%[23-27]。但在基层和偏远地区，ROP发生率仍较高，大胎龄、大出生体重早产儿ROP亦不鲜见[28]。山东巨野县1998年至2002年胎龄＜38周、出生体重＜2 500 g早产儿ROP发生率为48.7%（38/78）[29]。一项研究调查了西安市儿童医院2005年1月至2008年12月572例胎龄＜37周早产儿，结果发现ROP发生率高达49.6%[30]。即使在围产医学水平相对较高的大城市，较大胎龄和出生体重早产儿的阈值ROP或阈值前ROP仍有发生。北京大学人民医院报道的469例接受治疗的严重ROP中，以2004年指南为标准筛查，将导致38例（8.1%）须治疗ROP漏筛。而在这组病例中，胎龄≥32周的新生儿占26.9%（126/469）[31]。上海交通大学医学院附属新华医院眼科2010年1月至2012年12月的一项多中心前瞻性研究共纳入3 014例出生体重≤2 000 g或胎龄≤34周早产儿，ROP发生率为17.8%，达到ROP早期治疗（early treatment of ROP，ETROP）标准并接受激光或玻璃体手术治疗者共191例（6.8%）。如以2004年指南为标准筛查，将导致11例须治疗ROP漏诊，而以出生体重＜2 000 g或胎龄＜32周为标准筛查，将导致9例须治疗ROP漏诊[25]。对北京军区总医院附属八一儿童医院103例须治疗ROP（包括外院转入病例）进行分析显示，以2004年指南为标准，或以出生体重＜2 000 g或胎龄＜32周为标准筛查，都将导致3例须治疗ROP漏诊[32]。深圳市早产儿视网膜病变协作组[23]对2004年1月至2013年6月深圳地区9 100例早产儿进行ROP筛查，结果显示ROP发生率为12.49%，重症ROP发生率为4.99%；而出生体重≥2 000 g早产儿ROP发生率为3.63%，重症ROP发生率为0.49%；胎龄33~34周早产儿ROP发生率为7.22%，重症ROP发生率为1.79%；胎龄＞34周早产儿ROP发生率为3.87%，重症ROP发生率为0.68%。这亦显示，无论是以2004年指南，还是出生体重＜2 000 g或胎龄＜32周为标准，均将导致须治疗的严重ROP漏诊。
值得注意的是，这些研究均为大城市大中心的报告，在国内欠发达地区，ROP防治形势显然更加糟糕。我国尤其是欠发达地区ROP防治现状很不乐观，滥用氧情况仍较普遍[33-34]。在此情况下，暂不宜急于缩小全国筛查的指征，应将出生体重≤2 000 g或胎龄≤34周早产儿均纳入筛查，对长期氧疗的早产儿还可适当放宽，以避免漏筛。对于少数早产儿管理水平较高的NICU，可在本单位既往筛查数据基础上，适当缩小筛查范围。
二、何时开始ROP筛查？
充分了解ROP的自然发展病程，对筛查效率及效果均至关重要。近20多年来基于人群的研究以及一些治疗研究均取得了较为一致的结果，即ROP发生与进展的时间主要取决于纠正胎龄，而非生后年龄。研究显示，阈值前1型病变和阈值病变的中位发生时间分别为纠正胎龄35.2周（30.6~40.2周）和纠正胎龄37周（31.9~46.6周）[35]。初次筛查时间的设定，既应避免筛查太晚导致治疗延误，又应避免不必要的过早筛查。早期的一些筛查指南一般以生后年龄来界定初次筛查时间。如1996年英国指南以生后6~7周为初次筛查时间[36]，而“视觉2020计划”以生后4~6周为初次筛查时间[37]。这种设定比较简单，但存在较大的弊端，即对于超未成熟早产儿可能筛查过早，而对于胎龄较大的早产儿容易延误治疗。如胎龄23周早产儿按生后27~29周筛查，显然过早；但胎龄34周早产儿按40周筛查，则可能已经错过最佳治疗时机。我国2004年指南中，规定首次检查应在生后4~6周或纠正胎龄32~34周开始，虽然同时考虑了纠正胎龄和生后年龄，但指示不够明确，容易误解。如胎龄25周早产儿生后4周即纠正胎龄29周筛查，显然过早；而按纠正胎龄34周筛查，虽符合指南要求，但可能病变已超过阈值，将错过最佳治疗时机。而胎龄34周的早产儿如生后6周，即纠正胎龄40周筛查，同样将可能错过最佳手术治疗时机。Reynolds等[38]通过研究，提出依据按不同的生后年龄及纠正胎龄来设定初次筛查时间（表2），总体趋势为胎龄越小，初次筛查时纠正胎龄越小，出生年龄越大。这一界定方法更为明晰易行，最大程度地减少了早筛和漏筛，尤其是对早产儿管理水平参差不齐，仍有较大胎龄早产儿发生ROP的发展中国家，有很好的参考意义。目前多个国家均参照Reynolds等[38]的建议进行初次筛查，包括最新修订的美国儿科学会2013年指南。因此，中国医师协会新生儿科医师分会2013年修订的ROP筛查指南中，也采纳了这一先进的理念，建议视胎龄情况，根据不同纠正胎龄进行初次筛查。
三、如何确定筛查频率？
筛查频率应根据眼底检查结果适时调整。2005年修订的ROP国际分类标准（International Classification of ROP，ICROP）[39]对Plus病变予以了极高关注，并提出了“前Plus病变”的概念。Plus病变是ROP活动和进展迅速的表现。尤其是急进型后极部ROP（aggressive posterior ROP，AP-ROP），发展非常快，1~3期分期界限常不明显，但Plus病变明显，预后较差；治疗不及时，可很快进展至5期。所以单纯依据分区或分期确定筛查间期很不安全，存在延误风险，应综合有无Plus病变确定。2008年修订的英国ROP指南中，对筛查频率做了如下规定：（1）至少1周1次：①血管仍在Ⅰ区或后极部Ⅱ区；②任何Plus病变或前Plus病变；③任何区域的3期病变。（2）至少2周1次：除以上情况的其他任何病变[12]。中国医师协会新生儿科医师分会2013年修订的指南中明确规定：对双眼无病变，可隔周复查1次；如有1、2期病变，应每周复查1次；随访过程中如病变退行，可改为2周复查1次；如出现3期或阈值前2型病变，应每周复查1~2次，以尽可能避免漏筛[8]。
四、何时停止筛查？
何时停止筛查，各国指南意见并不完全一致。即使ROP已在退行，仍有再复发或加重的风险，故过早停止筛查，有漏诊须处理病变的可能，但长期延长筛查时间，又会给患儿带来不必要的痛苦，增加医疗支出。要安全停止筛查，应视具体有无ROP决定。对无ROP者，许多指南要求筛查至视网膜完全血管化，这可能很难完全达到，而且因筛查时间长，依从性较差。一般认为，如果血管已达Ⅲ区，尚未出现ROP，再出现ROP尤其是严重病变的概率极低。但有时候要准确分区，存在一定难度且容易出错。所以英国ROP指南要求，即使血管已发育至Ⅲ区，也应至少筛查至纠正胎龄37周以上[12]。对于胎龄较大早产儿，因病变可能出现于纠正胎龄37周后，可能还需要进一步延长筛查时间。而对于有ROP的早产儿，应该至少连续2次检查确认病变已退行，方可考虑停止筛查。上海复旦大学附属眼耳鼻喉科医院研究显示，3期病变完全退行的中位时间为纠正胎龄66周（48.4~84.1周）[40]。故对于没有明显退行的病变，即使纠正胎龄已达45周，无阈值病变或阈值前病变，视网膜血管已发育至Ⅲ区，部分患儿仍可能随后因局部血管增殖收缩导致视网膜部分脱离或牵拉移位。因此，美国2013年修订的ROP指南规定，对有明显血管增殖病变者，应随访至纠正胎龄50周，并除外阈值病变或阈值前病变和局部血管异常增殖[41]。总之，对病变持续无明显退行迹象者，终止筛查应该慎重。
五、采用何种筛查方法？
在ROP的筛查方法上，间接眼底镜仍是主要的手段，但近年来数字眼底成像技术给ROP的筛查带来了革命性的进步。筛查变得更加容易，而且可实现远程会诊。研究显示，数字眼底成像技术在ROP筛查方面，敏感性可达100%，特异性也高达90%以上[42]。而且，眼底图像的获取无需专业的眼科医生进行，可由受过训练的新生儿医护人员进行。这给无筛查、治疗条件的医院带来了极大便利，采集完眼底图像后可通过网络平台发送至有诊治条件的中心由眼科专业人员会诊并提出诊疗意见。不过，2009年我国一项NICU现状调查显示，46.58%的医院使用间接眼底镜筛查，12.33%的医院使用ROP数字眼底成像技术，27.40%的医院仍使用直接眼底镜筛查，发展甚不平衡[34]。有报道，印度采用数字眼底成像技术，建立了网络辅助ROP诊断系统（Karnataka Internet Assisted Diagnosis of ROP，KIDROP）[43]，对落后地区NICU的早产儿进行基于网络平台的筛查，共完成9 058例，筛查出ROP 718例（7.9%），有效避免了落后地区ROP盲的发生，该方式非常值得我国借鉴。近年来，北京军区总医院附属八一儿童医院对部分医院提供了基于互联网和Retcam眼底成像系统的会诊支持，提高了基层医院ROP诊断水平。但目前ROP数字眼底成像技术，如RetCam，是全球独家产品，因此价格非常昂贵，迫切需要性能可靠的国产化产品来打破垄断，把价格降低到NICU能普遍接受的水平。
六、由谁筛查？
我国疆域辽阔，地区差异较大。由于NICU发展迅速，不同级别NICU之间ROP筛查水平也有很大差异。上述全国NICU现状调查中，109家医院仅57家可开展ROP筛查，占52.29%，其余52家医院仍未开展，须至外院筛查[33]。三级甲等医院开展筛查的比例为73.78%，其余医院仅25%可开展筛查。更值得关注的是，目前国内医院ROP筛查和治疗仍主要依赖眼科，但眼科具备ROP治疗条件的医院极少。全国调查显示，109家医院中仅有9家（8.26%）可进行ROP治疗，其中4家（4.59%）医院可同时开展激光和冷凝治疗，4家（3.67%）医院可开展激光治疗，1家（0.92%）医院可开展冷凝治疗，均为三级甲等医院[34]。绝大部分医院在筛查出须治疗ROP后，均需要转运至北京、上海、广州、深圳等几个眼科中心进行治疗。这种以眼科专科医院为主体的ROP治疗模式，存在收治容量有限、缺乏早产儿围手术期监护能力、转运途中风险大等诸多不足，很难保证ROP患儿及时、有效和安全的治疗。国内报道显示，114例严重ROP，转至眼科专科中心时，61.40%已发展至3期以上ROP，44.73%已完全视网膜脱离，即大部分患儿已经错过了最佳治疗时机[31]。北京军区总医院附属八一儿童医院采取以NICU为基地、眼科协助建立区域性ROP防治中心的模式，在负责院内ROP防治的同时，通过重症新生儿转运网络，将区域内筛查出来的重症ROP患儿转运至区域中心进行诊治；自2009年以来，完成了逾万例次早产儿ROP筛查，并采用激光和雷珠单抗玻璃体注射治疗严重ROP 262例，无一例漏筛和失明。这种主阵地前移的区域性ROP防治中心模式，有利于实现科学筛查，并能在第一时间实施有围手术期安全保障的治疗，对于我国现阶段ROP盲防治，可能是一条切实可行的道路。
综上，构建适合我国国情的多层级ROP防治网络，建立以NICU为基地、新生儿科与眼科通力协作的区域性ROP诊治及远程会诊中心，加快国产检查设施的开发和专业人员培训，推进指南的普及实施，我国的ROP防治工作定能跃上一个新的台阶。
参考文献（略）
|
