颠覆认知：原来这类免疫细胞是助力慢性肝炎转化成肝癌的「罪魁祸首」，PD-1/PD-L1或可预防丨医麦...

rodneyzhang 2017-11-10

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今天是2017年11月9日

农历九月二十一

医麦客：PD-1/PD-L1抑制剂为何能有效治疗肝癌

细胞毒性T细胞(左)攻击癌细胞(中心)(图片来源 NIH)

2017年11月9日/医麦客 eMedClub/--在此之前，研究人员普遍认为炎症是通过直接促进肿瘤细胞的生长从而引发癌症。但今天，发表在顶级学术期刊《Nature》上的一篇论文却表明慢性肝炎是通过抑制细胞毒性T细胞从而促进癌症发展的，纠正了一个关于炎症如何导致肝癌的多年误解。

作为该论文的第一作者，加利福尼亚大学圣地亚哥分校的Michael Karin博士表示：“最近以检查点抑制剂和过继性T细胞疗法为代表的免疫疗法在癌症治疗方面取得了很大的成功。其展示了激活的免疫细胞如何根除肿瘤，但直到现在我们还没有充分认识免疫监视或适应性免疫在肿瘤形成中的作用。这项研究提供了最强大、最直接的证明，即适应性免疫能够积极预防肝癌。”

Michael Karin(图片来源 idibell.org)

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)作为一种肝内脂肪积聚而导致的慢性进展性肝病，具有发展为肝硬化和肝癌等严重肝脏疾病的较高风险。且目前已成为美国肝移植的第二大病因，而NAFLD是中国发病率最高的慢性肝病类型，目前国内有超过1.5亿患者，其中10%-20%的患者会进一步发展为NASH，表现为严重的炎症反应及肝细胞损伤，常常伴有纤维化。

在可以预见的未来，NASH将成为全球公共卫生的一个重大挑战。尽管医疗需求远未得到满足，但截至目前FDA尚未批准任何药物用于治疗NASH。(NASH的市场规模在2025年预计将达到350亿-400亿美元，足以容纳多个重磅炸弹药物，因此众多生物制药公司都扎进了NASH这片蓝海)

以上，我们可以得知肝癌是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的一种自然结果，而这种不是通过工程基因突变人为地诱发癌症的小鼠模型更接近于人类肝癌，因此该研究团队在此次实验中选择了这种新的肝癌小鼠模型。

NASH-induced IgA + plasmocyte accumulation in human and mouse liver(图片来源 Nature)

结果表明，在人类和小鼠体内，非酒精性脂肪性肝病在向慢性炎症和纤维化发展的过程中都伴随着肝-固有IgA+细胞的积累。

IgA+细胞表达PD-L1和白细胞介素-10(图片来源 Nature)

研究发现：IgA+细胞表达程序性死亡配体1(PD-L1)和白细胞介素-10，并直接抑制肝细胞毒性CD8 + T淋巴细胞，而CD8 +T细胞的抑制显然会加速肝癌的发展。(IgA +细胞是两年前由Karin和Shalapour首次命名的一种免疫抑制性细胞)

也就是说，在细胞毒性T细胞和免疫抑制性淋巴细胞之间的争斗中，这种被称为IgA+的抑制性淋巴细胞要更胜一筹。研究人员使用PD-L1分子来干扰细胞毒性T细胞。随着T细胞的“刹车”，肝肿瘤在慢性发炎的小鼠体内形成并生长。

IgA ablation inhibits while CD8a ablation accelerates HCC appearance(图片来源 Nature)

此外，在缺乏抗肿瘤细胞毒性T细胞的15只小鼠中，27％的小鼠在6个月时存在大的肝肿瘤。在同一时间点，保留细胞毒性T细胞的小鼠没有肿瘤。同样的，在11个月的时候，没有免疫抑制性淋巴细胞(IgA +细胞)的小鼠也几乎没有任何肿瘤，或许在免疫抑制性淋巴细胞(IgA +细胞)缺失的情况下，细胞毒性T细胞可以完成它们的抗肿瘤工作。

PD-L1 blockade reactivates and expandsantigen-specific CD8 + T cells to induce HCC regression(图片来源 Nature)

当研究人员用药物或通过基因工程抑制PD-L1时，IgA+细胞从肝脏中被消除，细胞毒性T细胞被重新激活并清除肿瘤。(注：PD-L1及对照抗体由罗氏旗下Genentech提供)

Karin说：“虽然PD-L1允许IgA +细胞抑制细胞毒性T细胞，但这同样也是它们的“致命弱点”，这些发现为阻断PD-L1受体的所谓抗PD-1药物引起肝癌退化的显著能力提供了解释，而这类药物的第一个成员最近也已经被批准用于治疗晚期肝癌。”

目前，Kari、Shalapour和其团队正在研究IgA +细胞是如何被招募到肝脏的，这些信息最终可能会揭示一种干扰这些细胞的招募或生成的方法，或可为肝癌的预防或早期治疗提供新的手段。

Opdivo获批治疗肝癌

2017年9月22日，百时美施贵宝公司(BMS)公布，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准Nivolumab静脉注射剂(Opdivo，PD-1抑制剂)用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌(HCC)患者，而这是首个且唯一一个在此适应症上获FDA批准的免疫肿瘤药物

获批基于CheckMate-040研究中显著的总缓解率与缓解持续时间。14.3%(22/154)的患者在Nivolumab治疗后缓解。完全缓解率为1.9%(3/154)，部分缓解率为12.3%(19/154)。在所有缓解的患者中(n=22)，缓解时间范围为3.2至38.2+个月，91%的患者缓解时间达6个月或更长，55%的患者缓解时间达12个月或更长。根据改良RECIST标准评估的总缓解率为18.2%( 28/154)，完全缓解率为3.2%(5/154)；部分缓解率为14.9%(23/154)。

目前，包括默沙东的Keytruda、阿斯利康的Imfinzi、百济神州的BGB-A317、恒瑞的SHR-1210等在内的PD-1抑制剂也在进行针对肝癌治疗的临床试验。