免疫治疗的出现彻底将肝癌的治疗推向了一个新的时代，许多无法切除的晚期肝癌患者通过免疫治疗或者免疫联合治疗获得了更长的生存期，甚至拥有了治愈的可能性，这不免让免疫治疗成为了众多肝癌患者心中的“神药”。
可是否免疫治疗对于所有的患者都是有效的呢？答案显然不是，特别是有一类肝癌患者可能使用免疫治疗完全无效。最近，发表在国际权威期刊《Nature》的一篇新研究颠覆了传统的认知：免疫治疗对以前患有非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的肝癌患者明显无效，甚至会促进肿瘤的生长。
这不禁让众多肝癌患者产生疑惑，免疫治疗难道不再是“神药”了吗？
一、《Nature》惊爆：非酒精性脂肪性肝炎的肝癌患者使用免疫治疗无效
2021年3月24日，《Nature》杂志发表了Dominik Pfister等教授以及来自欧洲多国团队合作的文章《NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC》，确定了免疫治疗与非酒精性脂肪性肝炎之间的关系。
科学家们通过3-12个月分别以正常饮食（ND），胆碱缺乏-高脂饮食和添加反式脂肪的西式饮食方式喂养小鼠，目的是造成小鼠引发肝损伤或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。经研究发现30%以胆碱缺乏-高脂饮食方式喂养的小鼠在13个月发现了肝肿瘤，而小鼠的肝癌发生轨迹与人类NASH-HCC的发生相似。
接下来，科学家们又做了进一步的研究，科学家们发现通过PD-1免疫疗法并没能使NASH诱发的肝肿瘤缩小，但是对于并非NASH肝癌的小鼠，使用PD-1免疫疗法后却使肿瘤肿瘤缩小了；甚至还发现PD-1免疫疗法对于NASH患者会促进肝肿瘤的增长。
小鼠试验所得出的结论是否能够代表现实呢？为此，科学家们又将三项免疫药物一线治疗晚期肝癌患者大型随机对照III期临床试验进行了荟萃分析，这三项试验便是关于纳武利尤单抗（O药）的CheckMate-459研究、“T+A”方案的IMbrave150研究和帕博利珠单抗KEYNOTE-240研究，共包括1600多名晚期肝癌患者。
通过免疫治疗得到生存获益的患者主要集中在病毒性肝炎导致的肝癌患者
得出的结论是，虽然免疫疗法改善了总体人群的生存率，但是非病毒性HCC病例（如NASH相关的HCC）治疗有效率明显低于病毒性HCC病例（HBV-HCC或HCV-HCC）。也就是说，NASH相关的肝癌患者无法从免疫检查点抑制剂中获益。
综上所述，对于非酒精性脂肪性肝炎的这一类患者，免疫治疗或许并不是应当选择的治疗方式。
二、非酒精性脂肪肝中T细胞的异常活化，免疫监视受损免疫治疗本应是抗癌作用，可这类患者使用免疫治疗反而促癌了，真是大跌眼镜！可这是为何呢？
要明白其中缘由，还得从非酒精性脂肪肝炎说起。相比较于“非酒精性脂肪性肝炎”这个专业的术语，脂肪肝更为人熟知。一般来说，脂肪肝分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝，是仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，其发病原因主要包括肥胖、酒精、快速减肥、营养不良、糖尿病等等。
作为脂肪肝中的其中一种类别，非酒精性脂肪肝（NAFLD）也尤为常见，全球发病率高达25%，其中多达20%的患者会从非酒精性脂肪肝病变恶化成非酒精性脂肪性肝炎（NASH），同时造成肝细胞损伤和炎症。更为严重的是，非酒精性脂肪性肝炎还可能导致肝硬化和肝细胞癌，已被证实是HCC的新危险因素。
NASH通常与肥胖有关，但具体的发病机制复杂，一直未能明确NASH的发病机理，也导致国际上缺乏有效药物用于NASH的治疗。
近期发布在Nature杂志的一篇文章《Auto-aggressive CXCR6+CD8 T cells cause liver immune pathology in NASH》对于NASH的发病机制有了新的见解，这其中或许也解释了“NASH患者为何免疫治疗无效”。另外，很凑巧的是，这篇文章的主要作者也包含了Dominik Pfister，也是上文研究中的作者。
研究发现T细胞在肝脏免疫病理中起着不可或缺的作用，CD8 T细胞通过一系列连续激活步骤完成了自身攻击，而非酒精性脂肪肝中T细胞的异常活化导致了免疫监视受损。
我们都知道，免疫检查点抑制剂之所以能抗击癌细胞，就在于它“撤除”了阻碍免疫T细胞发挥作用的“刹车片”，让免疫T细胞彻底“解放天性”，这时候就能有针对性的对癌组织展开“追捕行动”了。
但是在NASH中，免疫细胞并不是被病原体激活，反而被代谢刺激激活，导致被激活的T细胞会杀死各种类型的肝细胞，也就是出现“自身性攻击”。T细胞的异常活化后导致机体的免疫监视受损，也就是说，这造成了机体的免疫紊乱，也更容易出现肿瘤。
三、给患者的警示：管住嘴迈开腿，获取更佳的生存获益这样的一篇突如其来的研究给当下患有NASH/NAFLD(非酒精性脂肪肝）的肝癌患者敲响警钟，而对于合并脂肪肝的其他癌肿的患者，或许更应该在免疫治疗过程中密切关注肝损伤和继发肝癌的相应问题。
同时，Nature的这篇研究或许也进一步表明我们仍需注重潜在的肝脏疾病，需要更加完善的治疗策略治疗肝病相关的肿瘤。在过往的肝癌治疗中，大部分的研究和药物更多的聚集和关注病毒性肝炎，特别是中国肝癌患者高达80%因乙肝导致，而对于其他潜在的肝脏疾病患者的生存率相关研究还存在着局限性。
而对于非酒精性脂肪肝的患者，目前仍没有逆转脂肪肝的药物，相应的治疗药物也仍在研究过程中，患者更需要做的是管住嘴、迈开腿！
图片来源：摄图网
在饮食上，需选择优质的脂肪，减少饱和脂肪酸的摄入；注重均衡饮食，且食材最好天然、新鲜、清淡；控制脂肪含量高的牛、羊、猪肉等红肉的摄入。
在运动上，需进行适量且每周固定坚持2-3次30分钟左右的运动，根据自身状况选择适宜的运动形式，如散步、跑步、太极拳、八段锦、游泳等。
总的来说，患者的康复和治疗不仅仅需要医学上治疗方式的最优选择，更需要的是自身对康复管理的重视和正确行动，兼而有之，才是最有效的抗癌。
