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栏目简介 彤心飞传是“心在线”与天津医科大学第二医院心脏科刘彤教授、郑州大学附属洛阳中心医院心内科谷云飞教授合作推出的一档深度资讯新专栏。将由刘彤教授从JACC、Circulation、EHJ、NEJM、JAMA、Lancet等国际权威杂志提供的海量信息中，每周精选出一篇最贴合国内临床现状、最能满足国内心脏科医生需求、最有指导意义、极富争议性等热点话题，由谷云飞教授整理文献资料，传达出最准确的关键点，再由刘彤教授给出精彩点评。在这里，你还可以听到谷云飞教授和刘彤教授的声音，绝对堪称美妙的享受哦。 华法林钠是世界范围内使用最为广泛的抗凝药物，西方国家的成年人群中，5％~10％的患者处方华法林钠，用于各种疾病[1]，包括心房颤动、人工心脏瓣膜和静脉血栓栓塞[2,3]。不同的实验性肿瘤模型已证实，华法林具有潜在的抗肿瘤作用[4~7]。既往关于华法林与肿瘤相关性的流行病学研究结论不尽相同，其中一项研究[8]提示服用华法林可减少泌尿生殖系统肿瘤发生率，另一项研究[9]则提示使用华法林与肿瘤发病无关。因此，需要明确维生素K拮抗作用影响肿瘤进展的分子机制以及基于人群的队列研究来明确上述争议。 近日，在线发表于《美国医学会杂志·内科学子刊》（JAMA Internal Medicine）的一项挪威人群队列研究[14]探讨了使用华法林和肿瘤发生率的相关性。 研究者将2006年1月至2012年12月居住于挪威的所有52~82岁患者纳入分析，125万余例入选患者中，92942例（7.4%）为华法林治疗组。随访期间，8008218人年中共有132687例（10.6%）患者诊断为肿瘤。平均华法林使用时间为4.7年（2.2~7.8）。77.1%的患者华法林应用超过2年。与未应用华法林组相比，华法林使用组患者年龄更高，男性比例更高（61.7%）。具体基线资料见图1 。 图1. 两组患者基线资料。 在华法林组，8754人（9.4％）在430266人年中诊断为肿瘤；未使用华法林组，123933人（10.6％）在7577952人年中诊断为肿瘤。其中最常见的肿瘤部位是前列腺、肺、结肠和乳腺，共65747人（49.6％）发病。 统计分析提示，华法林组所有部位肿瘤发病率比（IRR）显著低于未使用组（校正IRR 0.84，95％CI 0.82~0.86）。上述4种最常见部位肿瘤中，华法林组有3种IRR显著低于非使用组，即前列腺（IRR 0.69，95％CI 0.65~0.72）、肺（IRR 0.80，95％CI 0.75~0.86）和女性乳腺肿瘤（IRR 0.90，95％CI 0.82~1.00）。对于肺癌患者，亚型分析显示，相较于华法林未使用组，华法林组非小细胞肺癌（IRR 0.80，95％CI 0.74~0.87）和小细胞肺癌（IRR 0.71，95％CI 0.59~0.86）也具有较低的IRR。具体结果见图2。 图2. 华法林组患者肿瘤发生的IRR。 房颤患者亚组分析显示，华法林使用者所有部位肿瘤的IRR均显著降低（IRR 0.62，95％CI 0.59~0.65），与非使用者相比，前列腺肿瘤IRR为0.60（95％CI 0.55~0.66），肺部肿瘤为0.39（95％CI 0.33~0.46），女性乳腺肿瘤为0.72（95％CI 0.59~0.87）。对所有华法林使用者和房颤华法林使用者分析，其所有部位肿瘤和最常见的4个部位肿瘤校正后IRR差异如图所示。 图3. 所有患者及房颤/房扑患者使用华法林与否发生肿瘤的IRR。 上述研究结果提示，在50岁以上人群中，华法林可能具有广泛的抗肿瘤潜力。这一发现可能对需要抗凝治疗的患者药物选择具有重要临床意义。 这项大规模人群研究表明，服用华法林的患者，特别是心律失常患者，恶性肿瘤发生风险明显下降。由于血栓栓塞性疾病与肿瘤风险密切相关，特别是在栓塞疾病诊断一年之内。动物模型研究显示，华法林可通过抑制GAS6-AXL信号通路阻断肿瘤发生，且上述作用独立于其抗凝作用之外。由于AXL信号通路可以抑制抗肿瘤免疫，华法林的抗肿瘤作用可能与其抗肿瘤免疫监视作用有关。 此外，服用华法林的患者肿瘤发生率是否减少也因肿瘤类型而异。临床上较常见肿瘤，如前列腺癌、肺癌和乳腺癌发生率明显下降，而结肠癌、胰腺癌及淋巴瘤发生率无明显变化。有研究显示AXL信号通路在肺癌和乳腺癌中表达上调，而在非黑色素皮肤癌和淋巴瘤中表达下调。 目前，对于华法林预防肿瘤的研究结果尚存在争议，但既往多项研究纳入短期服用华法林的患者，因此华法林的应用比例较高（13%~16%），本研究采取了比较严格的入选标准，要求服用华法林2年以上的人群才能入选华法林组，总体使用比例有所下降，为7.4%。由于肿瘤的发生需要一定时间，故上述严格的入选方式有助于评估华法林和肿瘤发生的关系。 本研究是目前最大规模的有关华法林和肿瘤关系的队列研究，并包括不同类型的肿瘤，结果提示华法林可能存在一定的预防肿瘤作用，特别是对于血栓栓塞高危人群，如房颤患者，这项研究在目前新型口服抗凝药物逐渐替代华法林的时代十分重要，有重要的卫生经济学价值。 抗肿瘤分子机制 人体内的维生素K是γ谷氨酰羧化酶的辅助因子，γ谷氨酰羧化酶可将谷氨酸转化为γ-羧基谷氨酸。这种转换使得维生素K依赖性蛋白以高亲和力结合钙和膜磷脂酰丝氨酸[10]。维生素K的还原（氢醌）活性辅因子形式通过2种维生素K氧化还原酶（VKORC1和VKORC1L1）的活化来实现，而华法林可能会抑制此两种酶的活性[11]。华法林治疗消耗维生素K库，导致γ-谷氨酰羧化酶活性降低，维生素K依赖性蛋白的非羧化γ-羧基谷氨酸结构域降低[12]。这些蛋白质在人类基因组中相对较少（编号≤14），主要涉及参与血液凝固和骨稳态的蛋白质[13]。一个明显的例外是GAS6（生长阻滞特异性因子6），作为AXL受体酪氨酸激酶家族的配体，GAS6与免疫调节和肿瘤相关。在不影响凝血功能的剂量下，华法林可抑制AXL受体信号传导，阻断肿瘤细胞恶性侵袭以及增强抗肿瘤自然杀伤细胞活性[4,6]。 新型口服抗凝药可靶向特异性作用于凝血级联瀑布中的某个因子，无需反复检测凝血功能，日益受到青睐。因此，明确华法林是否具有抗肿瘤作用，以便对于不同个体做出更加合理的抗凝药物选择就显得尤为重要。 刘彤，天津医科大学第二医院心脏科主任医师，副教授，天津心脏病学研究所心房颤动诊疗中心副主任。美国Cedars-Sinai医学中心医学博士/博士后，天津医科大学博士生导师。主要从事心脏起搏与射频消融、心房颤动的基础和临床研究。现任中华医学会心脏起搏与电生理分会青年委员、中华医学会心脏起搏与电生理分会房颤工作组委员、中国心电学会委员、中国医师协会心力衰竭专业委员会青委会常务委员、中国心力衰竭学会常务委员兼秘书、中国心脏联盟晕厥学会委员。承担国家自然科学基金项目3项，获天津市科技进步奖2项，在JACC等SCI杂志发表第一作者及通讯作者论文60余篇，主编及主译英文专著各1部，副主编专著2部。 谷云飞，郑州大学附属洛阳中心医院心内科副主任，副主任医师，现任中国医师协会心脏重症委员会青年委员、中国老年保健医学研究会老年心血管分会青年常务委员、中国医促会心律与心电分会网络心电学组副主任委员、海医会心脏重症委员会河南分会秘书、河南省心电生理与起搏分会射频消融学组委员、河南省生物医学工程学会介入分会委员、河南省卒中学会心律失常房颤委员会委员，《实用心电学杂志》、《医师在线》杂志编委，洛阳心脏网、循环在线微信公众平台主编。2015年获河南省青年心电图大赛一等奖，发表各类论文20余篇，参译专著2部，参编专著1部。擅长心律失常的诊断治疗、疑难心电图分析，主攻心内科的临床电生理检查、射频消融及永久起搏器植入。 参考文献（滑动查看） 1. 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