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呼吸科疾病如慢阻肺的治疗经常会将茶碱与抗感染药物联合使用，又如当哮喘病人合并感染时也会将茶碱与抗感染药物联合使用。所以茶碱与抗菌药合用的概率还是很大的，两者联合使用时出现什么情况？ 茶碱的毒性与代谢 茶碱是应用最广的甲基黄嘌呤类药物，其对呼吸道平滑肌有直接松弛作用。主要应用于支气管哮喘、慢性阻塞性肺病等。权威的 2017 GOLD 慢阻肺报告中茶碱是治疗慢阻肺的推荐用药之一，2017 GINA 哮喘指南推荐茶碱治疗哮喘。茶碱在呼吸疾病的治疗中相当重要。 茶碱的毒性为剂量依赖性，其治疗窗窄，个体差异较大，有效浓度为 10～20 µg/mL，作用剂量接近中毒剂量。茶碱的毒性常出现在血清浓度为 15～20 µg/mL，早期多见的有恶心、呕吐、易激动、失眠等；当血清浓度超过 20 µg/mL，可出现心动过速、心律失常；血清中茶碱超过 40 µg/mL，可发生发热、失水、惊厥等症状，严重的甚至引起呼吸、心跳停止致死。 茶碱通过细胞色素 P450 混合功能氧化酶代谢，药物清除随年龄递减。许多其他的生理调节剂和药物都能改变茶碱的代谢，抗菌药就是其中一种。茶碱与一些抗菌药物联用具有相互作用，导致茶碱代谢清除改变，结果使茶碱在常规剂量时，不是达不到治疗效果就是出现毒性反应。 因此，氨茶碱与抗菌药物联用时，应注意两者的相互作用，以确保用药安全，提高临床疗效。 与常见抗菌药联合使用 1、头孢菌素类 代表药物：头孢呋辛、头孢噻肟 作用机制和使用：头孢菌素通过影响 P450 同功酶的作用而影响茶碱的代谢，从而使茶碱的血药浓度升高。 郝建、李胜岐等通过测定慢性肺心病急性发作期患者血药浓度发现，头孢呋肟、头孢噻肟可使茶碱血药浓度明显升高，增强其毒副作用，而头孢噻肟、头孢呋肟血药浓度却明显降低，因此不宜同时应用。 2、大环内酯类 代表药物：红霉素、罗红霉素、克拉霉素 作用机制和使用：某些大环内酯类抗生素可与 CYP3A4 形成复合物而使之失去活性，从而影响茶碱的代谢、引起茶碱血药浓度升高，甚至引起茶碱中毒。 当 CYP3A4 被抑制后，茶碱转向 CYP1A2 代谢，但 CYP1A2 具有很大的个体差异，酶活性较低的人更易发生药物间的相互作用。正是由于茶碱代谢的相对复杂，也有红霉素与茶碱没有相互作用的报道。 大环内酯类抗生素对茶碱代谢的影响不尽相同，一般认为红霉素及其前体药物等作用最强，克拉霉素、交沙霉素、罗红霉素等作用次之，阿奇霉素作用较弱。也有人认为克拉霉素作用强。综上，大环内酯类药物与氨茶碱并用时应酌减茶碱用量或监测茶碱的血药浓度。 3、林可霉素类 代表药物：林可霉素、克林霉素 作用机制和使用：林可霉素、克林霉素可抑制
药物联用时，应适当减量。 4、四环素类 代表药物：米诺环素、多西环素、四环素 作用机制和使用：四环素为 P450 酶抑制剂，可抑制茶碱的代谢，降低氨茶碱在肝脏的清除率，使血药浓度升高，使其药理作用和毒性反应均增强。 急性心肌梗死伴低血压患者，禁忌两药联用。 5、喹诺酮类 代表药物：环丙沙星、妥舒沙星、格雷沙星、培氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星 作用机制和使用：这类药物可抑制肝脏细胞色素 P450 同工酶 CYP1A2 活性抑制茶碱的N 位脱甲基化过程，使茶碱清除率下降，从而引起剂量依赖性的茶碱代谢受抑制，结果减少了代谢物的尿排泄，增加了母体化合物的清除，使总清除率下降，血药浓度升高，半衰期延长，导致茶碱血药浓度过高，从而使茶碱的心脏毒性及中枢神经系统不良反应发生率增高。 不同喹诺酮类药物对茶碱清除率的影响不同，一般认为，依诺沙星是最强的茶碱抑制剂，其次为环丙沙星、培氟沙星。尽量避免合用相互作用强的药物。 6、磺胺类 代表药物：磺胺甲基异噁唑（SMZ） 机制和使用：磺胺类药物的蛋白结合率高，当与茶碱联用时，使茶碱从蛋白结合部位置换出来，即游离型茶碱浓度增加。两者连用有发生中毒的可能性，因此宜慎用或不宜配伍。据报道 4 例联用氨茶碱与磺胺甲基异嚼唑（SMZ）的患者，茶碱血药浓度值高，停用SMZ后血药浓度下降。因此，两药联用时应注意调整茶碱剂量。 7、抗结核药 代表药物：利福平、异烟肼 作用机制和使用：利福平为肝药酶诱导剂，可使茶碱代谢加快，使茶碱的清除率增加，血药浓度降低。血药浓度过低，将影响疗效，茶碱剂量应予增加。 异烟肼与茶碱的相互作用尚有争议。多数学者认为异烟肼可抑制肝药酶，使茶碱在体内的代谢减慢，长期何用则使茶碱血药浓度升高，甚至出现中毒症状。但也有人认为与上述情况相反，茶碱剂量应予增加。 8、唑类抗真菌药 代表药物：氟康唑、伊曲康唑 作用机制和使用：唑类抗真菌药是一类 P450 酶抑制剂，但不同药物对各种同功酶的作用有异，如氟康唑主要抑制 CYP2C9，酮康唑、伊曲康唑主要抑制 CYP3A4，氟康唑只有在每日口服800mg时才抑制CYP3A4，氟康唑通过药酶抑制作用可降低茶碱的清除率。与茶碱联用时，茶碱血药浓度约可增高 13%，故可使茶碱出现过量中毒的危险，在应用氟康唑期间及停药后，应加强监护并尽可能监测茶碱的血药浓度，酌情调整茶碱剂量。 鉴于以上茶碱与抗菌药的相互作用，联合使用时如何调整茶碱剂量？ 茶碱剂量调整 表1 根据血清茶碱浓度调整茶碱剂量 综上，茶碱与抗菌药联合使用时，应注意它们的相互作用，尽量避免合用相互作用强的药物，非用不可或应用相互作用弱的药物时，均应根据茶碱血药浓度结果调整剂量，并监测茶碱血浆药物浓度。 参考文献： [1] 敖曼, 卢蕾, 熊怡. 氨茶碱联合抗菌药物应用致肌肉震颤1 例报道*[J]. 现代医药卫生, 2017, 33(6): 955-956. [2] 谢晓慧. 警惕茶碱与大环内酯类抗生素的相互作用.2005.3(5):61-62. [3] 陈世才, 刘宪军. 氨茶碱和常用抗菌药物的相互作用[J]. 合理用药, 2008, 6(2): 24-28. [4] 谢晓慧. 警惕茶碱与大环内酯类抗生素的相互作用[J]. 临床药物治疗杂志, 2005, 3(5): 62. [5] 林玉仙. 临床常见抗菌药物不合理应用现象与对策[J]. 医药导报, 2005, 24(11): 1078-1079. [6] 国家食品药品监督管理总局, 执业药师资格认证中心组织编写. 药学专业知识[M]. 北京:中国医药科技出版社, 2016. 053. [7] GLOBAL STRATEGY FOR THE DIAGNOSIS, MANAGEMENT, AND PREVENTION OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE ：2017 REPORT.
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肝脏细胞色素 P450 酶活性，降低氨茶碱在肝脏的清除率，使血药浓度升高，甚至出现毒性反应。
