西咪替丁 氨茶碱，患者死亡！药物联用需谨慎

西咪替丁是临床常见的组胺 H2 受体拮抗剂（H2RA），作为抑酸药主要用于消化道溃疡、反流性食管炎的治疗，特别是对常规服用质子泵抑制剂后出现的夜间酸突破症状效果较好。

在临床上使用非常广泛，近年来，西咪替丁与其他药物联合使用导致的不良反应越来越多，先从一个案例说起。

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病例资料

患者，男，75 岁，临床诊断：酒精性肝损伤、支气管哮喘、胃溃疡。

处理：

日常用药：氨茶碱 200 mg/次，po，tid；西咪替丁 200 mg/次，po，tid。

服药 3 天后，出现失眠、恶心、呕吐等症状，至当地村卫生室就诊，考虑患者存在恶心、呕吐症状，予增加西咪替丁用量至 200 mg/次，po，qid。

2 天后患者恶心、呕吐症状加重，并且出现精神错乱、痉挛、脉搏快而不规则当地市医院就诊，心电图示房颤、室性心动过速，心率高达 130 次/分，呼吸 15 次/分，血压：70/40 mmHg。

考虑茶碱中毒可能，血药浓度测得血中茶碱浓度为 50 ug/mL，给予升压、控制心律等处理，患者最终抢救无效死亡。

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死因分析

西咪替丁分子中的咪唑环上的 N 可与细胞色素 P450 酶（CYP）亚铁血红素部分的配体非选择性的结合，引起酶活性障碍。由于每个 CYP 同功酶都有亚铁血红素配体，因此西咪替丁对大部分的 CYP 都有抑制作用，但主要抑制 CYP3A4，其次是 CYP2D6、CYP2C19、CYP1A2。

氨茶碱主要由 CYP 代谢，与西咪替丁合用时，氨茶碱代谢受到抑制，使其血药浓度升高。有研究²表明西咪替丁可使茶碱半衰期延长 36.2%，清除率降低 18.5%，可使茶碱的血浆浓度升高 15 ~ 50% 。

茶碱的毒性常出现在血清浓度为 15～20 μg/L，特别是在治疗开始，早期多见的有恶心、呕吐、易激动、失眠等，当血清浓度超过 20 μg/mL，可出现心动过速、心律失常，血清中茶碱超过 40 μg/mL，可发生发热、失水、惊厥等症状，严重的甚至呼吸、心跳停止致死³。

该患者茶碱血药浓度高达 50 ug/mL，是导致患者死亡的原因。

虽然雷尼替丁对肝药酶的抑制作用约为西咪替丁的 1/10，但是临床上联合使用也可导致痉挛等中毒症状的发生。而法莫替丁对肝药酶没有抑制作用，对氨茶碱的作用没有影响。因此，在使用氨茶碱时，建议选择的抑酸药为法莫替丁或质子泵抑制剂。

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相互作用

西咪替丁与其他药物的相互作用^2,4

影响肝脏血液灌注和首过效应导致的药物相互作用
药物	可能产生的毒副作用
普萘洛尔	可使普萘洛尔血药稳态浓度（Css）由（23.2 ± 14.4）升至（44.9 ± 26.7）ng/mL，导致普萘洛尔血药浓度升高，心率减慢。

西咪替丁非选择性 CYP450 酶抑制相关的药物相互作用
药物	可能产生的副作用
苯妥英钠	使其血药浓度升高，导致苯妥英钠中毒，必须合用时应在 5 天后测定苯妥英钠的血药浓度以调整剂量。
苯二氮卓类（地西泮、硝西泮、咪达唑仑、三唑仑等）	可降低苯二氮卓类药物的清除率，延长药物半衰期（t1/2）。抑制苯二氮卓类药物的肝内代谢，升高其血药浓度，加重强其镇静效果及加重其他中枢神经系统症状，并可发展为呼吸和循环衰竭。但是其中劳拉西泮、奥沙西泮与替马西泮几乎不受影响。
咖啡因	轻度减少咖啡因的总清除率，半衰期延长，延缓其代谢，加强其作用，并易出现毒性反应。
卡马西平	使卡马西平的口服清除率降低，半衰期延长。使其血药浓度增加，有致过量的风险。
华法林	使 R-华法林的半衰期（t1/2）从 47.8 h 延至 57.8 h，血浆清除率从 2.3 mL/h·kg 降至 1.7 mL/h·kg。从而使华法林自体内排出率下降，凝血酶原时间可进一步延长，从而导致出血倾向。
维拉帕米	使消旋维拉帕米的总清除率降低 25 ～ 29%，提高其绝对生物利用度。
利多卡因	使利多卡因的系统清除率从（766 ± 50）降至（576 ± 47）mL/min，使稳态后的表观分布容积（Vd）也降低，使最大血药浓度（Cmax）升高（50% ± 10%）。从而使其血药浓度增加，导致其发生神经系统及心脏不良反应的危险。
地高辛 + 奎尼丁	使地高辛肌酐清除率从 157 降至 132 mL/min，t1/2 从 53.9 延至 56.9 h，本品可抑制奎尼丁的代谢，而奎尼丁可将地高辛从其结合部位置换出来，从而使地高辛和奎尼丁的血药浓度均升高，因此同时服用地高辛和奎尼丁时，不宜使用西咪替丁。
卡莫司汀	可增加骨髓毒性。
阿片类药物	在慢性肾衰竭患者中有呼吸抑制、精神错乱、定向障碍等不良反应的报道。

西咪替丁抑酸升高胃内 pH 导致的药物相互作用
药品	可能产生的药物相互作用
硫糖铝	由于硫糖铝需经胃酸水解后才能发挥作用，而西咪替丁抑制胃酸分泌，两者合用时，硫糖铝的疗效降低。
四环素	四环素的最大血药浓度（Cmax）降低 1.2 μg/mL，药时曲线下面积（AUC）减少 40%，72 小时尿中四环素排泄减少 30%，可使四环素的溶解度降低，吸收减少，作用减弱。

其他类型的药物相互作用
药品	可能产生的副作用
环孢素	血药浓度升高。
阿司匹林	使其溶解度增加，吸收增加，作用增强。
美沙酮	使其血药浓度增加，有致过量的风险。
抗酸药（如氢氧化铝、氧化镁）	西咪替丁吸收减少。必须合用，需至少间隔1小时服用。
甲氧氯普胺	可使西咪替丁血药浓度下降，两者合用时需增加西咪替丁的剂量。
卡托普利	可能引起精神症状。
氨基糖苷类	西咪替丁与氨基糖苷类均有相似的神经肌肉阻滞作用，与氨基糖苷类合用时，可能导致呼吸抑制或呼吸停止。
中枢抗胆碱药	可能增加中枢神经毒性，避免使用。
卡莫司汀	可增加骨髓毒性。
阿片类药物	在慢性肾衰竭患者中有呼吸抑制、精神错乱、定向障碍等不良反应的报道。