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老年痴呆症是一种老年人中常见的中枢神经系统退行性疾病, 是痴呆症中最常见的一种形式，主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状。老年痴呆症严重危害老年人的身心健康和生活质量, 给患者造成深重的痛苦, 也给家庭和社会带来沉重的负担。老年痴呆症目前明确的治疗，主要在于维持认知和记忆以及延缓功能的丧失，因此迫切需要发现新的治疗方法。 最近的一些研究表明肠道微生物通过高度互通的宿主-微生物系统肠脑轴在调节多个神经生化通路中发挥重要作用。口服细菌疗法正成为一种预防和治疗过敏、胃肠道感染、炎症甚至癌症的新方法。乳酸菌和双歧杆菌在中枢神经系统相关的疾病中的有益作用也有报道，比如多发性硬化、认知缺陷和应激相关的疾病。补充益生菌可以逆转糖尿病大鼠的认知障碍和改善其空间记忆。亦有研究表明一种复合益生菌能够调节老年大鼠大脑皮层的基因表达，对炎症和神经过程产生积极影响。此外，细菌的代谢产物，比如短链脂肪酸，也能通过直接作用于胃肠道细胞，刺激一些激素的合成，来表现出一系列的神经调节作用。最近，一项发表在《Scientific Reports》上的研究表明，通过口服一种复合益生菌（嗜热链球菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、副干酪乳杆菌、保加利亚乳杆菌和短乳杆菌）调节肠道菌群组成，能够对神经元通路产生积极影响，进而延缓老年痴呆症的进程。 益生菌能够缓解老年痴呆小鼠的认知衰退和大脑损伤 研究人员通过新颖物体识别测试评估了益生菌对老年痴呆小鼠记忆的巩固过程的影响。新颖物体识别是利用动物天生对新物体有探索倾向的原理而建立的学习记忆测试方法，因此，当实验动物暴露在一个熟悉和一个新颖的物体时，他们会更频繁和花更多的时间去探索新颖物体。动物探索新颖物体的时间越短，表明其记忆的损伤。 研究人员在8周龄的老年痴呆模型小鼠的饮水中添加复合益生菌，一共处理16周。研究发现，10周后，也就是18周龄时，与对照组相比，口服益生菌的老年痴呆模型小鼠在新颖物体识别实验中会花更多的时间去探索新颖的物体，表明其记忆的改善。24周龄时，口服益生菌的小鼠与年龄匹配的对照组相比仍表现出认知功能的提高，说明复合益生菌在改善老年痴呆小鼠的认知功能中的有益作用。 老年痴呆患者通常比同龄的正常老人表现出更严重的大脑重量下降、大脑皮层变薄、脑室扩大和脑萎缩等大脑损伤。大脑形态学研究发现，与口服益生菌的老年痴呆小鼠相比，对照组小鼠的侧脑室明显扩大，大脑某些区域大脑皮层的厚度也明显不同。在12周龄，也就是口服益生菌4周时，虽然对照组的小鼠侧脑室已经明显扩大，但是两组小鼠大脑皮层的厚度差异还比较小。到18周龄时，两组之间大脑皮层厚度的差异变得越来越明显，特别是海马区。这表明口服复合益生菌在缓解大脑皮层变薄和脑室扩大等老年痴呆相关的大脑损伤中的有益作用。 益生菌改变老年痴呆小鼠的肠道菌群 肠道菌群分析表明老年痴呆模型小鼠与正常小鼠的肠道菌群结构存在显著的差异，与正常小鼠相比，老年痴呆小鼠的柔壁菌门细菌、蓝细菌、厌氧支原体目细菌和厌氧棒状菌属细菌数量明显减少，其中厌氧棒状菌属细菌具有产丁酸的能力，在维持肠道健康中扮演重要角色。而且，随着年龄的增长，老年痴呆小鼠的肠道菌群的结构不断发生变化。口服复合益生菌能够诱导老年痴呆小鼠的肠道菌群发生巨大变化，特别值得注意的是，双歧杆菌属的细菌明显增加，而弯曲杆菌目的细菌显著减少。同时，口服益生菌也诱导老年痴呆小鼠一些代谢通路的改变，包括DNA修复、嘧啶代谢、转录调控、能量代谢以及糖酵解和糖异生作用等等。 研究人员同时也评估了粪便中的短链脂肪酸含量，因为这些细菌代谢产物能够作用于大脑，调节老年痴呆的病理发生。有趣的是，口服益生菌使得老年痴呆小鼠粪便中乙酸、丙酸和丁酸的含量显著升高。 肠道菌群及其代谢产物能够影响宿主的炎症信号，而口服益生菌后显著改变的双歧杆菌和弯曲杆菌在炎症通路中发挥着重要作用，双歧杆菌具有抗炎症的特性，而弯曲杆菌能够增加促炎因子的表达。确实如此，口服益生菌显著降低了老年痴呆小鼠血浆中的促炎因子水平，表明口服益生菌调节的肠道菌群产生了抗炎的效应。与正常小鼠相比，老年痴呆小鼠的血清促炎因子，比如IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-12、IL-17、IFNɣ和TNFα的水平高，而抗炎的IL-4、IL-6、G-CSF和GM-CSF水平低。口服复合益生菌能显著降低老年痴呆小鼠的促炎因子水平而提升抗炎因子水平，进而降低炎症反应。 肠道细菌也能通过肠脑轴影响宿主的认知功能。乳酸菌和双歧杆菌的某些菌株能够分泌一些重要的神经递质，比如γ-氨基丁酸和乙酰胆碱，调节神经系统功能紊乱，对宿主行为产生积极的影响。空肠弯曲杆菌被报道能够导致宿主的焦虑样行为。口服益生菌导致的双歧杆菌增加和弯曲杆菌减少，表明肠道菌群的调节可能在益生菌诱导的老年痴呆小鼠的认知行为改善中发挥了关键作用。 益生菌增加胃肠肽类激素的水平 许多研究表明了胃肠肽类激素在老年痴呆中的作用。这些激素参与调节能量平衡和食物摄取，调节神经系统功能，比如学习和记忆。胃饥饿激素参与葡萄糖和脂质代谢，也参与高级的大脑功能，它影响线粒体呼吸，发挥神经保护作用，参与神经退行性疾病的病理发生。胃饥饿激素和瘦素作为神经营养因子保护细胞免受β淀粉样蛋白低聚物的毒性影响。血清瘦素的浓度与β淀粉样蛋白的水平呈负相关，因为瘦素直接调节γ-分泌酶的作用，γ-分泌酶能够将淀粉样前体蛋白切割为β淀粉样蛋白多肽，进而聚集形成老年斑。此外，研究也发现，用瘦素处理老年痴呆动物模型可以减少β淀粉样蛋白和磷酸化的tau蛋白的水平。在老年痴呆患者中，随着年龄的增长，血清胃饥饿激素的浓度逐渐下降，胃饥饿激素信号通路受损，这些与学习记忆能力的损伤密切相关。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）能保护神经元免受氧化损伤，抑制β淀粉样蛋白斑块的形成，并调节突触可塑性。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）类似物作为一种神经保护剂已经成为一种新的有潜力的老年痴呆的治疗方法。 研究人员分析了老年痴呆小鼠血清胃饥饿激素、瘦素、GLP-1和GIP的水平。随着年龄的增长，老年痴呆小鼠血清中这些激素的水平都逐渐减少。有趣的是，益生菌处理显著增加了老年痴呆小鼠血清中这些激素的水平，18周和24周龄时胃饥饿激素和GIP的水平显著升高，24周龄时瘦素水平显著增加，而12周龄时GLP-1的浓度就显著的升高。 益生菌降低老年痴呆小鼠大脑中淀粉样蛋白的积累 淀粉样蛋白积累形成老年斑是老年痴呆患者的病理特征之一，老年斑主要由42个氨基酸的β淀粉样蛋白多肽（Aβ1–42）组成。与Aβ1–40相比，Aβ1–42虽然丰度降低，但是更容易聚集形成斑块。研究人员评估了老年痴呆小鼠大脑中Aβ1–40和Aβ1–42的水平。益生菌处理能够显著降低老年痴呆小鼠大脑中Aβ1–42的水平，但是对Aβ1–40没有影响。大脑切片染色结果表明，益生菌可以显著降低大脑中β淀粉样蛋白的沉积。 益生菌对蛋白酶体系统和自体吞噬活性的影响 淀粉样蛋白的沉积和清除受到泛素-蛋白酶体系统和自体吞噬作用的精确调节。泛素-蛋白酶体系统通过参与内质网相关蛋白降解路径为保护细胞免受β淀粉样蛋白聚集的损伤发挥重要作用，β淀粉样蛋白的清除依赖其在内质网内被识别并转运至胞浆进行降解。自体吞噬是指细胞将自己细胞质的一部分（如线粒体和内质网）包围起来形成液泡（自体吞噬泡），再依靠初级溶酶体供应的水解酶将其消化。泛素-蛋白酶体系统和自体吞噬活性的降低会导致神经细胞中错误折叠蛋白的积累，引发中枢神经系统推行性病变。 研究发现，老年痴呆小鼠的蛋白酶体活性降低，益生菌处理可以部分恢复老年痴呆小鼠的蛋白酶体活性。泛素化蛋白、p27和p53是蛋白酶体的底物，这些蛋白的积累表明蛋白酶体活性的抑制。跟预期的一样，老年痴呆小鼠由于蛋白酶体活性的损伤，这些物质显著积累。益生菌处理显著降低了这些物质的水平，也进一步表明了蛋白酶体活性的恢复。这些物质的积累，特别是p53，与神经元细胞的凋亡水平密切相关，特别是齿状回海马区的颗粒细胞层以及海马区Ammon’s角的锥体细胞层的细胞。老年痴呆小鼠中蛋白酶体损伤导致的p53的积累表明这些物质触发细胞凋亡的能力，益生菌处理能够调节这些蛋白酶体的底物的浓度显著降低凋亡的水平。 益生菌处理也能触发老年痴呆小鼠的自体吞噬作用，组织蛋白酶B的活性降低，而组织蛋白酶L的活性升高。这两种位于溶酶体的酶类以不同的形式参与老年痴呆的发生：组织蛋白酶B是一种半胱氨酸蛋白酶，与老年痴呆患者大脑中老年斑的形成有关，能够增加β淀粉样蛋白的产生；组织蛋白酶L能够增加α-分泌酶的活性，从而抑制β淀粉样蛋白的积累。Beclin-1，LC3-II和p62是与自体吞噬作用相关的蛋白。Beclin-1参与自噬体的形成，在自体吞噬作用中发挥关键作用。LC3-II紧密结合到自噬体膜上，是一个明确的自体吞噬的标记物。P62与LC3-II和泛素蛋白结合，最终在自噬溶酶体中被降解。因此，p62的水平与自体吞噬活性成负相关。益生菌处理的老年痴呆小鼠中，beclin-1和LC3-II的水平显著升高，而p62的水平显著降低，表明自体吞噬作用的激活。总之，口服复合益生菌能够通过恢复老年痴呆小鼠受损的蛋白酶体活性和自体吞噬作用，显著减少β淀粉样蛋白的沉积，加速其清除。 口服益生菌能够通过多条途径来延缓老年痴呆的进程：益生菌可以改变老年痴呆小鼠的肠道菌群构成及其代谢产物的产生，对炎性细胞因子的产生和胃肠肽类激素的浓度产生积极的影响，恢复泛素-蛋白酶体系统活性和激活自体吞噬作用，进而减少β淀粉样蛋白的积累，改善老年痴呆小鼠的认知功能。在未来，通过口服细菌疗法调节患者的肠道菌群将有助于预防和治疗老年痴呆，缓解β淀粉样蛋白沉积诱导的老年痴呆的致病过程。 |
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