|
大自然中不同物种的寿命呈现出惊人的多样性，最长寿和最短寿的物种生存周期有着将近15万倍的差异。 一些短寿命动物一直都被认为是实验室研究的较好模型，例如酵母、蠕虫、果蝇等，而本文的研究对象——非洲青鳉鱼（Nothobranchius furzeri ）——也对寿命相关的研究提供了重要线索和思路，并凭借全基因组测序和寿命研究的完美结合登上《cell》杂志。 青鳉鱼是目前为止寿命最短的可在人工饲养情况下繁育的脊椎动物，并且来自于不同地域的青鳉鱼寿命也不同。本研究利用全基因组测序分析，从基因水平对青鳉鱼寿命调节机制进行了探究，为寿命相关基因、蛋白、通路的研究提供了重要基础。 本研究对青鳉鱼进行了全基因组拼接，组装指标达到：contig N50: 9.3kb，scaffold N50: 247kb，基因组的重复序列含量达到45%以上。之后对基因组进行了注释，共预测出28494个蛋白编码基因（图1）。 图1 青鳉鱼基因组信息（部分） 研究还从进化水平对青鳉鱼进行了分析，利用20个不同物种构建了系统进化树，此外为了确定这种短寿命鱼的相关进化特征，通过和7种相对长寿的鱼进行比较，利用最大似然法确定了青鳉鱼蛋白编码基因中发生正选择的基因（图2）。这些基因主要富集在信号转导通路、代谢、发育、蛋白质内稳态、免疫相关的成分中，而以上这些过程都与老化的调节有关（图3）。其中一个正选择基因解旋酶RTEL1（端粒伸长调节解旋酶1），主要参与端粒伸长，并与先天性角化不良（人类的一种早衰特征的综合征）有关。 图2 系统进化树和青鳉鱼中的正选择基因数 图3 发生正选择基因的相关功能 本研究证明有22种已知的和老化相关的基因在青鳉鱼中发生了正选择，这些基因包括胰岛素受体A（INSRA）和胰岛素样生长因子受体（IGF1R(1of2)）等（图4），都在人类或小鼠中被证明和寿命长短调节有关。 图4 青鳉鱼中INSRA和IGF1R(1of2)基因发生正选择 研究表明在青鳉鱼中发生正选择的基因，在一些长寿动物（如裸鼹鼠、弓头鲸）中也发生了正选择，还有一些基因发生了特有的氨基酸变异，如IGF1R(1of2)等（图5中A）。 研究还对IGF1受体和LMNA的残基进行了比对，想研究是否相关的蛋白质残基也发生了正选择，结果发现不同物种中都发生了正选择但有所差异（图5中B、C）。一些蛋白参与寿命长短的调节，都是基于残基的作用，不同物种间同样的蛋白被选择是因为在青鳉鱼滞育的过程中或者在长寿命物种整个生命周期中，青鳉鱼和长寿命物种都对环境压力体现出了抗性。 图5 青鳉鱼中发生正选择的基因(A)，青鳉鱼和人类中IGF1受体和LMNA残基及变异（B, C) 除了其他物种与青鳉鱼的基因组比较分析，研究还对不同品种青鳉鱼基因组进行了比较，为了确定和寿命相关的基因差异，研究者着重对长寿的红尾MZM品种青鳉鱼的基因组内SNP进行了研究，表明部分SNP和老化相关，部分对蛋白有功能性影响。 图6 长寿命品系青鳉鱼基因组中含有特异性SNP基因举例 此外研究对长寿命和短寿命品系青鳉鱼进行了遗传连锁分析，比较长寿命（父本）和短寿命（母本）青鳉鱼杂交产生的F1代和F2代的生长寿命，结果表明F1和F2代都比短寿命亲本的存活时间长，说明长寿命这一遗传性状相对于短寿命来讲是显性的。研究还确定了和青鳉鱼寿命相关的特定基因区域，并发现这些遗传区域坐落于性染色体上，与性别决定区距离很近，寿命相关的QTL和性别决定区在一个连锁群上（图7），表明与青鳉鱼短寿命相关的基因与性别决定基因发生了共进化。
本次发表在cell杂志的青鳉鱼文章，除了其重要的研究切入点（寿命研究），还有着深入细致的分析。 实际上青鳉鱼作为一种模式物种已经不是第一次被测序，早在2007年东京大学的科研工作者就利用sanger法对青鳉鱼的另一品种（Oryzias latipes）进行了全基因组测序。此种青鳉鱼大小约700Mb，测序组装的结果达到contig N50: 9.8kb，scaffold N50: 1.41Mb，并且定位到染色体水平。成功预测出20141个编码基因，其中2900个为新基因。研究还发现此种青鳉鱼中SNP水平很高，达到3.42%，并在此基础上进行了进化分析，结果表明特定的基因类别上作用的选择压力是有一定差异的，还结合其他物种证实了硬骨鱼类曾经发生的染色体间重排事件，而青鳉鱼保留了3亿年前祖先的染色体核型。 图8 硬骨鱼类基因组进化 从十几年前到现在，基因组测序技术飞速发展，人类对于生命科学的探寻却从未间断过，全基因组测序让我们明白——生命是可以测量的。 参考文献
文案：刘亚茹（De novo事业部） 编辑：贾红丽 |
|
|
