 Understanding and targeting resistance mechanisms in NSCLC。 Nature Reviews Cancer 17, 637–658 (2017) In the mirror 有伴随诊断的已知和推定的驱动基因谱正在扩大。随着临床上越来越多的应用更广阔的突变检测，非小细胞肺癌（NSCLC）患者中更大比例的患者将有可能获得有针对性的治疗。 对靶向治疗的耐药机制可以分为主要药物靶标的“on-target”改变和影响下游和平行旁路信号通路的“off-target”改变。 在下游信号通路和旁路信号通路中都存在信号串扰和重叠，这导致对目前用于治疗NSCLC的不同靶向治疗的抗性，这表明可以利用耐药性发展中的共同l路径来指导治疗药物的进一步开发和策略。 针对致瘤驱动和共同旁路途径的疗法组合的预先使用有可能会延迟NSCLC疾病进展的发生（onset），并且正在进行临床试验。 肿瘤细胞和肿瘤微环境（TME）之间的双向信号传导形成了TME的组成特征和肿瘤细胞对治疗倾向于产生耐药。 疾病进展的组织活检可以确定治疗耐药性的模式，以指导合理选择随后的治疗方案。循环肿瘤DNA的系列评估可能提供一种补充方法来捕获患者中具有高度异质性和进化性的耐药机制。 Approaches to studying mechanisms of resistance 了解靶向治疗耐药机制的一般策略包括使用临床前模型和利用患者标本的临床方法（见下图）。新的生物信息学技术允许基因组，转录组学，蛋白质组学和代谢组学改变的全面鉴定 - “基因组学”方法 - 理解肿瘤细胞表型和行为如何影响对治疗的抗性。 高度灵敏的测序技术现在允许无偏见的基因组和转录组分析来鉴定与治疗抗性相关的改变。磷酸化蛋白质组学分析提供了通路活化的全面评估。功能性遗传学和药理学筛选提供了有前途的新颖靶点的快速评估。这些技术一起允许鉴定新的靶标作为治疗抵抗的介质。 将组织收集纳入临床试验方案对于开发生物标志物作为预测治疗功效的工具是重要的，通过细胞状态的全面测定和来源于患者的研究模型（细胞系，异种移植物和类器官）进行更详细的研究和功能验证。一些临床试验正在评估基线潜在致癌驱动突变的扩展评估作为生物标志物驱动疗法的一种形式，包括BATTLE和MATCH试验。 Signaling pathways driving resistance to EGFR TKIs in NSCLC  野生型表皮生长因子受体（EGFR;也称为ERBB1）与配体结合后与其他ERBB家族成员（包括人表皮生长因子受体2（HER2）和HER3）同源二聚化和异二聚化，导致下游通路（粉红色包括PI3K-AKT，Janus激酶（JAK）信号转导和转录激活因子（STAT）以及MAPK通路的活化。 最常见于酪氨酸激酶结构域的EGFR中致癌性激活突变，诱导下游信号传导的持续激活，而不依赖于配体结合。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在个体肿瘤细胞水平的耐药机制包括EGFR TKI不敏感的EGFR激活突变和第二位点EGFR激酶结构域突变; EGFR基因扩增和自分泌表皮生长因子（EGF）信号传导;包括通过同源受体（肝细胞生长因子受体（MET），AXL受体酪氨酸激酶（AXL），类胰岛素样生长因子受体生长因子1受体（IGF1R），白细胞介素-6受体（IL-6R），HER2和HER3）;促进增殖，细胞存活和抑制细胞凋亡的分子变化（绿色椭圆形和框）;和组织学转变。 总的来说，这些耐药机制揭示了治疗EGFR TKI抗性肿瘤（用红色星号表示）的多个潜在目标。尽管对于每一代EGFR-tki，都存在着类似的下游信号通路激活的情况，但与使用第三代EGFR TKI如osimertinib相比，使用第一代和第二代EGFR TKI后EGFR第二位点突变发生的位置不同（在虚线框）。 CDK4 / 6，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6; EMT，上皮 - 间充质转变; HGF，肝细胞生长因子; IL-6，白细胞介素-6; NF1，神经纤维蛋白1; NF-κB，核因子-κB; SRC，原癌基因酪氨酸 - 蛋白激酶Src; YAP1，是相关蛋白1。 Signaling pathways in resistance to ALK and ROS1 TKIs in NSCLC 对非小细胞肺癌（NSCLC）中间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的抗性可分为ALK依赖性和ALK依赖性机制。 不依赖于ALK的耐药机制包括通过生长因子和/或细胞因子受体信号传导（胰岛素样生长因子1受体（IGF1R），人表皮生长因子受体3（HER3））激活旁路（黑色箭头）和下游（灰色箭头） ，HER2，肝细胞生长因子受体（MET），表皮生长因子受体（EGFR））和异常下游途径激活，以及组织学转化。 ALK依赖性耐药机制包括ALK扩增和/或拷贝数增加和ALK激酶结构域突变。这些耐药机制可以使用更高的效价（binding affinity)的第二代ALK TKIs（ALK依赖性耐药）或除ALK（不依赖于ALK的耐药性）靶向其他途径的药物来靶向。 由于ROS1原癌基因受体酪氨酸激酶（ROS1）和ALK激酶结构域之间具有实质性结构同源性，对ROS1和ALK TKI的抗性具有相似的机制，包括ROS1激酶结构域突变和通过致癌突变（RAS突变）或生长因子受体信号（EGFR，KIT）。 EGF;表皮生长因子; EML4，棘皮动物微管相关蛋白样4; EMT，上皮 - 间充质转变; HGF，肝细胞生长因子; JAK，Janus激酶;单克隆抗体，单克隆抗体; NRG1，神经调节蛋白1; SCF，干细胞因子; SRC，原癌基因酪氨酸 - 蛋白激酶Src; STAT，信号转导子和转录激活子。 Other oncogenic drivers in NSCLC 已经在非小细胞肺癌（NSCLC）中可能从靶向治疗中获益的驱动基因，比如新近被FDA批准靶向药物的在丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶b-raf（BRAF）突变。包括BRAF突变，肝细胞生长因子受体（MET）外显子14突变，原癌基因酪氨酸 - 蛋白激酶受体Ret（RET）和神经营养酪氨酸激酶（NTRK）重排，人表皮生长因子受体2（HER2）突变，KRAS突变和神经纤维蛋白1（NF1）丢失。 HER2外显子20突变（其类似于表皮生长因子受体（EGFR）中的外显子20突变）包含NSCLC中的大部分HER2突变。与化疗相比，HER2基因第20外显子突变接受靶向治疗后转归改善。通过联合PI3K抑制剂可以改善对HER2靶向药物的反应，这与PIK3CA介导对HER2靶向疗法的抗性的报道相一致。 除了最常见的RET融合蛋白，驱动蛋白家族成员5B（KIF5B）-RET重排导致多种不同程度的RET激活。虽然现有的RET酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在NSCLC中有活性，但与临床中其他靶向治疗的反应相比，反应是有限的。预测的RET-gatekeeper突变RET-V804L和RET-G810A可以在体外诱导RET TKI抗性，同时还有EGFR和AXL受体酪氨酸激酶（AXL）旁路信号。 Selected clinical NSCLC trials evaluating combinations of targeted therapies to address resistance mechanisms   ·Off-target resistance ·MAPK pathway ·PI3K–AKT pathway ·JAK–STAT pathway ·SRC activation ·Parallel bypass signalling pathways The tumour microenvironment and resistance to targeted inhibitors  在肿瘤微环境（TME）内的肿瘤细胞和间质细胞之间发生双向相互作用。肿瘤细胞分泌生长因子和细胞因子，吸引和调节基质细胞和免疫细胞的行为。此外，白介素-6（IL-6），生长抑制特异性蛋白6（GAS6），肝细胞生长因子（HGF）和表皮生长因子（EGF）等肿瘤衍生因子可通过自分泌信号传导促进对靶向治疗的耐药性。反过来，肿瘤细胞和TME之间的相互作用影响肿瘤细胞对靶向治疗的反应。这些肿瘤-TME相互作用包括通过增加N-钙粘着蛋白和整联蛋白β1的表达而增加的细胞 - 细胞粘附的改变以及通过丧失Serpin B2表达（纤溶酶原激活系统的抑制剂）而增加细胞外基质（ECM）降解。基质内的癌症相关成纤维细胞（CAF）和间充质干细胞（MSCs）通过激活CXC趋化因子受体4（CXCR4），IL-6受体，分泌促进对EGF受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI） （IL-6R），肝细胞生长因子受体（MET），AXL受体酪氨酸激酶（AXL）和转化生长因子-β受体（TGFβR），从而促进上皮 - 间质转化（EMT）和JAK-STAT通路活化，并通过BCL-2活性抑制细胞凋亡。包括肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和T细胞在内的TME中的免疫细胞产生影响多种途径的因子，包括MAPK，PI3K，Hippo-yes相关蛋白（YAP1），TGFβ，核因子-κB（NF- κB），WNT和RAS途径。 TKI治疗后肿瘤细胞中程序性细胞死亡1配体1（PDL1）表达的上调和TAM表达抗炎细胞因子也可能通过抑制T细胞介导的抗肿瘤细胞毒性而促成免疫抑制性TME。最后，低氧TME能够激活肿瘤细胞中的低氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor1α，HIF1α），通过转化生长因子-α（TGFα）促进自分泌信号，促进对TKI治疗，血管内皮生长因子（VEGF） （刺激血管生成）和胰岛素样生长因子1（IGF1），其可以促进干细胞样特征（干性）。类似地，由微血管内皮细胞和TAM产生的VEGF可以改变肿瘤细胞特征并进一步促进血管生成。 CXCL2，CXC-趋化因子配体2; FGFα，成纤维细胞生长因子α; HB-EGF，结合肝素的EGF样生长因子; IGF1R，IGF1受体; JAK，Janus激酶; PD1，程序性细胞死亡蛋白1; STAT，信号转导子和转录激活子; VEGFR，VEGF受体。 you think you understand resistance?  了解NSCLC靶向治疗耐药的多因素生物学基础，可以深入了解肿瘤发生和进展的分子机制，特别是基因改变如何参与正常的细胞筛选过程并重新连接细胞信号通路来帮助肿瘤的启动和维持。认识到针对靶向治疗剂的抗性发展的分子变化的复杂性对于理解治疗期间肿瘤细胞存活和临床进展的基础以及设计组合和非交叉耐药性治疗策略是必要的。这些策略将需要与肺癌免疫治疗领域的持续进步相结合。成功地实施个性化药物治疗NSCLC将需要改善在基线和整个治疗过程中对肿瘤进化路径进行持续个体化评估，以设计定制治疗以防止肿瘤进展和耐药性
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