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编者按 心力衰竭是各种严重心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，是最重要的心血管病之一。近年来，欧美各大学会相继发布心衰诊疗指南，如ESC的2012、2016年指南，ACCF/AHA的 2013、2016年指南，以及中华医学会心血管病学分会的2014年心衰指南。 指南反映了近年来心衰治疗的进展，并引进了几种新药，包括伊伐布雷定、托伐普坦、左西孟旦等。 点我，免费领牛股 广告  在2016年心力衰竭国际学院福州站活动中，厦门大学附属第一医院的谢强教授，对心衰中正性肌力药的应用做了全面的总结，并详细介绍了新型正性肌力药左西孟旦，阐明了左西孟旦的作用机理、临床利益、典型研究、临床适应症、用法用量等。  来源：心力衰竭网 一、正性肌力药物 1.正 性肌力药物定义 一类可以增加心肌收缩力，使心肌收缩的强度和频率增加的药物。 2.正性肌力药物在心衰治疗中的地位
正性肌力药物在收缩性心衰治疗中的应用 [2]
3.正性肌力药物分类
按照正性肌力药物作用于兴奋收缩偶联机制划分 ◆Ⅰ类：增加细胞内的cAMP浓度 ◆Ⅱ类：影响离子泵和离子通道 ◆Ⅲ类：增加收缩蛋白对钙离子的敏感性，或增加钙离子的释放； ◆Ⅳ类：通过以上多种机制作用 Ⅰ类正性肌力药物 Ⅰ类：ß-肾上腺素能受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂，即增加细胞内的cAMP浓度 cAMP→蛋白激酶A →调节蛋白的磷酸化→钙的摄取和利用→增加心肌的收缩力 ◆1.不同的ß肾上腺素能受体激动剂不仅是对α、ß的选择性不同，而且有不同的剂量依赖性药理学反应 ◆2.衰竭的心脏，对于ß肾上腺素能受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂的反应，都要弱于正常的心脏 ß-肾上腺素能受体激动剂 代表药物：多巴酚丁胺（dobutamine）、多巴胺（dobamine） 作用机制：兴奋β1受体，细胞内cAMP增加，细胞内Ca2+增加，心肌收缩力增强 药理作用：增加CI；小剂量时扩张动脉，降低血压；大剂量时收缩血管，升高血压；增加心率和房颤时的心室率；增加心肌耗氧量 副作用：室性心动过速和室性早搏增加 有关多巴酚丁胺的临床研究 FIRST研究结果：在重症心衰患者持续静脉应用多巴酚丁胺增加死亡危险 O’Connor CM, Gattis WA, Uretsky BF, et al. Continuous intravenous dobutamine is associated with an increased risk of death in patients with advanced heart failure: insights from the Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J 1999;138:78–86. 肾上腺素/去甲肾上腺素 ◆肾上腺素是一种非选择性的α、ß受体激动剂，在低剂量的时候肾上腺素仅激动ß受体，导致心率和心肌收缩力增加和周围血管扩张。在较大剂量的时候，激动周围血管的α1受体和心脏的ß1受体，导致血压的升高 ◆去甲肾上腺素通过刺激心脏的ß1受体增加心率和心肌收缩力。在周围血管，去甲肾上腺素刺激α受体，升高血压 ◆去甲肾上腺素没有明显的对周围组织的ß受体的激动作用，总体的血流动力学作用是升高血压 磷酸二酯酶抑制剂 代表药物：米力农(Milrinone) 作用机制：抑制磷酸二酯酶，使cAMP降解减少，细胞内cAMP浓度升高，细胞内Ca 2+增加，心肌收缩力增强 药理作用：增加心输出量；可均衡扩张动静脉血管，降低肺动脉阻力和外周血管阻力，不增加心肌耗氧量 副作用：低血压、心律失常 米力农治疗AHF的临床疗效： 安慰剂对照研究 [3]
OPTIME-CHF 研究
Ⅱ类正性肌力药：洋地黄类 心脏作用：抑制心肌细胞膜的Na+-K+-ATP酶 ◆正性肌力 ◆负性频率 ◆负性传导 神经内分泌作用： ◆抑制神经系统的Na+-K+-ATP酶，交感活性降低 ◆抑制肾脏的Na+-K+-ATP酶，肾素分泌下降 Ⅲ类正性肌力药：左西孟旦 ◆Ⅲ类正性肌力药物通过作用于细胞内的钙稳态而起到增强心肌收缩力的作用 ◆左西孟旦通过连接和稳定钙离子导致的肌钙蛋白C的构象改变，使细肌丝更容易穿过横桥，从而增加心肌收缩力，起到正性肌力作用 ◆左西孟旦的快速的血流动力学效应是呈剂量依赖性的，它可以增加每搏输出量和心指数，降低肺毛细血管压、平均肺动脉压和外周血管阻力 ◆药代动力学特点：原药半衰期约为1小时；活性代谢物半衰期长达75-80小时，药物效应可持续一周 二、左西孟旦 心肌收缩机制动态图示
左西孟旦的Ca2+增敏作用
开放血管平滑肌细胞膜ATP敏感性的K通道
KATP开放剂具有扩张微血管的独特作用
左西孟旦药理作用
左西孟旦药代动力学 ◆左西孟旦半衰期1.5h ◆其活性代谢物OR-1896半衰期80h ◆停药后2天活性代谢物达到血浆峰浓度，血流动力学效应与左西孟旦相似 ◆活性代谢物的作用可以持续至停药后的7-9天 左西孟旦VS传统正性肌力药物
左西孟旦的指南推荐 [4]
正性肌力药的指南推荐
三、左西孟旦的临床研究
LIDO 研究 [5] ◆研究目的： 比较24小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量心衰患者血流动力学及临床预后的影响 ◆研究性质 随机、双盲、平行组对照研究 ◆用药方法 左西孟旦：10min 24μg/Kg负荷量+0.1μg/Kg/min维持量多巴酚丁胺：5-10μg/Kg/min ◆研究终点 1.左西孟旦改善血流动力学优于多巴酚丁胺
2.左西孟旦降低6个月病死率
3.左西孟旦安全性良好
左西孟旦国内Ⅱ期临床试验 [6]
左西孟旦疗效优于多巴酚丁胺 [7]
左西孟旦与其他药物联用
1.左西孟旦联用多巴酚丁胺 [8]
2.左西孟旦联用多巴酚丁胺 [9]
荟萃分析：左西孟旦对病死率和住院时间的效应 [9]
左西孟旦降低了病死率
专家共识：间断重复使用左西孟旦治疗慢性进展性心衰 [10]
1.荟萃分析：重复使用左西孟旦显著降低死亡率
2.间断重复应用左西孟旦的适应症
3.慢性进展性心衰推荐的剂量与方法
左西孟旦用于治疗右心衰为主的患者 [12]
肺高压患者重复输注左西孟旦 [13]
1.试验方案 ◆Patients 1.signs of right heart failure, mean right atrial pressure (mRAP) ≥4 mm Hg, and edema or jugular venous distension within the past 6 months; 2.New York Heart Association (NYHA) class III to IV symptoms due to pulmonary hypertension despite optimized medical therapy; 3.decrease in mean pulmonary artery pressure (mPAP) ≥20% by invasive testing of vasodilator reactivity; and 4.mPAP ≥30 mm Hg at baseline. ◆Study Drug Administration 1.After the baseline hemodynamic measurements, the study drug was initiated with a loading dose of 12 μg/kg infused over 10 minutes, followed by a contin-uous infusion of 0.1 μg/kg/min for 50 minutes. If this initial dose was well tolerated, the rate of infusion was increased to 0.2 μg/kg/min and maintained for 23 hours. Dose reduction to 0.1 μg/kg/min was allowed in the event of hypotension or tachycardia. The regimen followed the posology in systolic heart failure patients. 2.The study drug was then readministered 4 times at 2-week intervals as a continuous infusion of 0.2 μg/kg/min for 6 hours.
2.左西孟旦安全有效治疗肺高压 ◆本研究中左西孟旦耐受性良好，未观察到非预期或无既往记录的不良事件。 ◆左西孟旦可有效治疗多种病因引起的肺动脉高压。重复给药时，疗效持续明显，无耐药表现。 ◆尚需大规模临床研究进一步证实。 围术期应用左西孟旦专家共识 [14]
1.建议哪些患者人群使用？
2.如何避免/降低不良反应？
专家共识：左西孟旦的肾脏保护作用 [15]
1.左西孟旦具有肾脏保护作用
2.左西孟旦通过多种机制保护肾脏
左西孟旦应用小结 适应症： ◆急性失代偿收缩性心力衰竭 ◆慢性重症收缩性心力衰竭 ◆右心功能不全和肺动脉高压 ◆ 心脏手术围术期收缩功能低 ◆有心肌顿抑的心衰 用法用量 【配制】1支+100 ml 5%葡萄糖溶液 【个体化给药】 ◆维持剂量：0.1 μg/kg/min，在0.05～0.2 μg/kg/min之间调节 ◆仅当临床需要且SBP >100 mmHg时，给予负荷剂量（10min6～12 μg/kg） ◆合并血管活性药物时要注意剂量 【监测】 心电图、血压、心率 【低血压的处理】 ◆1、输液、升压药 ◆2、减量 体重80 kg以下的患者通常使用1支 左西孟旦的不良反应及禁忌症
左西孟旦注射液（海合天欣）获ESC 2005、ESC 2008、CSC2010、ESC 2012、CSC 2014和ESC 2016年心衰指南权威推荐。 参考文献 [1]2013ACCF/AHA美国心力衰竭管理指南 [2]Sohaib Tariq, et al. Int J Mol Sci. 2015, 16(12): 29060–2906 [3]JAMA. 2002;287:1541-1547 [4]中国心力衰竭诊断和治疗指南2014 [5]Lancet 2002; 360: 196–22 [6]中华心血管病杂志2012年2月第40卷第2期 [7]Am J Cardiol. 2004, 94: 1329-1332. [8]Anesth Analg 2007;104:766-773 [9]Crit Care Med 2012; 40:000–000 [10]International Journal of Cardiology 174 (2014) 360-367 [11]International Journal of Cardiology 174 (2014) 360-367 [12]Herz 2008;33:368–73 [13]J Clin Pharmacol 2009;49:109-115 [14]International Journal of Cardiology, Volume 184, 1 April 2015, Pages 323–336 [15]Cardiovasc Drugs Ther (2007) 21:431–435 |
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