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古墓派·李莫愁说 现实总是充满弹性，令狐冲即使武功再牛逼，也免不了要进男厕所。文艺青年即使再文艺，也免不了可能中年秃顶。莫愁最近发现，科学江湖的秃顶侠客似乎也越来越多，莫急，莫愁告诉你：“这是智慧的闪光！”除了生病引起的脱发外，秃顶大多与雄性激素分泌旺盛有关。因为，皮脂腺主要受雄性激素的控制。大量实验证明，秃顶的男同志具有很大优势：聪明。男同胞们在胎胚时就有大量雄性激素分泌出现，雄性激素能促进右半脑的发育，而右半脑主司图像、几何等空间识别的形象思维。空间识别能力与数学才能甚为密切，也就是说，那些个容易脱发和秃顶的人，数学等方面的才能远远高于女性和一般男性。 Daniel Lopez作为细菌感染领域的专家，正是“智慧闪光”界中的“杰出代表”，不信，各位看莫愁后面放的这位帅哥的照片。其团队最近发现，他汀类药物居然可以解除超级细菌的耐药性，对，你没看错，就是降血脂的那个他汀类药物，又一个发现为老药新用提供了新思路，这个研究成果最近发表在了《Cell》上。 90年以前， 弗莱明发现了青霉素，开启了抗生素拯救人类的历史。2000多年以前，日耳曼蛮族露着6块腹肌，拿着家伙啊啊啊地冲到了罗马人的怀里。 在使用这个抗生素没几年后，一些金黄色葡萄球菌为了活命，被迫进化出了专门降解抗生素的β-内酰年胺酶。而在日耳曼蛮族的破矛头碰到了罗马人的铠甲之后，他们傻眼了，靠，破矛头居然捅不破罗马人的铠甲，因为罗马人的冶炼技术先进啊，于是日耳曼人一边点赞一边go die进了李莫愁古墓派。细菌为了活命，抵抗能力也是牛逼啊，于是没过多久，大概50%的金黄色葡萄球菌感染用青霉素已经干不死这帮细菌了（1）。 好，罗马人和细菌都这么牛逼，我就不信搞不死你。魔高一尺，我道再高一丈。凯尔特蛮族，冶炼技术已经比前面的日耳曼人先进多了，于是他们也啊啊啊地扑向了罗马人，用大铁剑把罗马人大卸八块。而为了杀灭这部分金黄色葡萄球菌，1959年，科学家又开发了新型青霉素类抗生素。 嘿，你道高一尺，我魔再高一丈。凯尔特蛮族就发现罗马人居然卸也卸不完啊，而且把自己给包围了，因为罗马人的军事制度先进啊。于是凯尔特人一边点赞也一边go die进了李莫愁古墓派。而在新型青霉素类抗生素开发两年后的1961年（2），英国首先报告了一个消息，有一个叫做耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（莫愁：也就是MRSA，往下看你就知道这玩意儿多牛逼了）的东西，居然耐受当时所有青霉素类抗生素。 两年的时间搞定一个抗生素，看来细菌还给人类科学家留了不少时间嘛。 好，日耳曼蛮族和凯尔特蛮族都干不过罗马人，和军事制度和罗马同样先进的北非人西亚人站出来了，我来！于是也啊啊啊地冲向了罗马人。嗯，成果很不错，把对面的罗马人都砍完了。 还没来得及高兴，发现没多久又出现了一堆罗马人，因为罗马的行政体系效率高，征兵快啊，因为罗马的道路桥梁修得赞啊，其他军团赶过来快啊。于是汉尼拔米特达拉提等一边点赞一边也go die进了李莫愁古墓派，和日耳曼蛮族以及凯尔特蛮族团聚开party了。 而大肠杆菌产生对抗1000倍于原始致死量的抗药性，仅仅需要10天时间。当研究人员换一种抗生素后，也观察到类似的现象。而他们给研究过程录制的视频，更是触目惊心。 黑底的培养基从两边到中间分成5个浓度梯度（0-1000倍），培养基上面是白色的细菌从两边往中间（抗生素浓度由高到底）逐渐往中间生长。这样都看不懂的话莫愁也帮不了你了 莫愁睁大了双眼，看到了吗？只需10天，它们就能获得1000倍，甚至10万倍于原始致死量的抗药性（3）。 而人类发现一种新的抗生素，少则需要一两年，多则需要一二十年（4）。更要命的是，从1990年以来，人类几乎没有发现新的抗生素种类了（5）。世界卫生组织今年9月份宣布，「确认世界的抗生素频临枯竭」（6）。 抗生素诞生时间线（4） 据世界卫生组织统计，目前MRSA已经在全球大面积蔓延，很多地区90%以上的感染事件是由MRSA引起的。而且： 形势很不乐观！这玩意儿简直东方不败了。留给地球人的时间不多了。
近日，西班牙和德国的联合研究团队将他们的这一重磅研究成果刊登在顶级期刊《细胞》杂志上（8）。给「世界提高抗生素认识周」（11月13日-19日）增添了一丝丝正能量。 文章标题莫愁用万能的搜索引擎找出来了 Daniel Lopez是细菌感染领域的专家，早在2010年在哈佛大学医学院做博后的时候，他就在微生物膜领域大牛Roberto Kolter的指导下，独立发现了在细菌枯草芽孢杆菌的细胞膜上也存在与真核生物类似的「脂筏」（9）。 Daniel Lopez教授，从爽朗的笑容和聪明绝顶的发型中，莫愁还是能依稀看到当年那个Handsome Boy。 脂筏像移动的岛屿一样漂浮在细胞膜上，与膜的信号转导、蛋白质分选均有密切的关系，在细胞的生命过程中起到非常重要的作用。脂筏的破坏与各种各样的人类疾病有关，包括阿尔茨海默病，帕金森病，心血管疾病（10）。
漂浮在细胞膜上脂筏（粉色） 不过，对于细菌这种原核生物上是否存在类似的「脂筏」，学界并不清楚。Lopez和他的导师证明，细菌细胞膜的表面不仅有类似「脂筏」的功能区（FMMs），而且他们也在细菌的FMMs里发现了涉及信号传导和运输的蛋白质。同时他们还发现，如果破坏细菌的FMMs会影响细菌细胞膜的生成和蛋白的分泌，但不影响细菌的生存能力。
历史是任人打扮、不、还有整容、不、还有变性的小姑娘和、爱穿女装的男同志。破坏细菌的FMMs不会让它挂，但可能会让细菌经历这个过程。 不过，此时对于FMMs的具体生理功能Lopez还是不清楚。那么既然是自己发现的这玩意儿，就自己来解密吧。 经过近7年的努力，Lopez教授团队终于解开了FMMs的具体结构。他们发现，构成FMMs的脂类不是组成组成细胞膜的磷脂，而是一种特殊的类胡萝卜素衍生的脂类，通过细胞膜染色可以很好的将二者区分开。此外，他们还利用先进的成像技术观察到了FMMs的存在。
电子显微层析图，可以清晰的看到FMMs的存在 最让Lopez教授团队感到兴奋的可能是，他们在FMMs上发现了PBP2a蛋白。 弗莱明发现的青霉素之所以能够杀菌，主要原因就是青霉素结合在细菌表面的PBP蛋白上，而这个蛋白的功能之一是促进细菌细胞壁的合成。所以，一旦青霉素结合到PBP上，金黄色葡萄球菌就失去了分裂增殖的能力。 被折腾的死去活来的金黄色葡萄球菌实在是受不了青霉素类抗生素了。直到某一天，一个金黄色葡萄球菌意外从其他微生物那里获得了一个叫做mecA的基因，就是这个基因编码了也能合成细胞壁的PBP2a蛋白（1）。而正是PBP2a蛋白让青霉素类抗生素对金黄色葡萄球菌再也无法下手。
FMMs的三维重构渲染图，那些红红绿绿的就是 现在科学家已经知道，PBP就像一个遇到危险不但不会蜷成一团，反而会把自己的白肚皮暴露出来的作死刺猬。一遇到青霉素注定要挂。 而这个外来的刺猬PBP2a就不一样了，它们在细胞膜上是一对一对抱在一起出现的，把自己的活性位点深深地隐藏起来了，看你青霉素类抗生素从哪里下口。（莫愁简单点说就是：那个坏家伙居然意外拿到了金丝软甲，青霉素的宝剑砍哪里都硬，找不到罩门了） 之前就有研究暗示，细菌的耐药性与FMMs有关，这回算是被Lopez教授团队证实了。那是不是可以在这里做做文章，解决MRSA的耐药性问题呢？
美丽的脂筏（黄色）图：RIKEN Synthetic Organic Chemistry Laboratory 「既然我们已经知道与细菌耐药性有关的蛋白在FMMs里，那么我们可以通过摧毁这些区域，消除细菌的耐药性，」Lopez教授说,「我们设计了一个分子，成功地破坏了FMMs，我们真的消除了这些细菌的耐药性。」（11） Lopez教授说的这个分子就是他汀类分子。之所以选择他汀类，主要是因为构成FMMs的脂类和胆固醇的合成都需要甲戊二羟酸途径，而他汀类药物降血脂，就是通过抑制这个途径完成的。就这样，他汀类药物就阴差阳错地破坏了细菌细胞膜上的FMMs。 一旦他汀类分子将FMMs的基本架构破坏了，没了根基，PBP2a就不能抱在一起了，这时候它们的活性位点又暴露了（莫愁：罩门暴露，可以用剑砍了）。就在这转瞬间，MRSA就从耐青霉素类抗生素变成不耐了。
有FMMs的时候，PBP2a并列在一起，耐青霉素； FMMs被破坏之后，PBP2a不能聚合，MRSA又对青霉素敏感 实际上，莫愁从相关文章上看到，在2001年的时候就已经有医学侠客在临床研究中发现，他汀类药物对感染的治疗是有帮助的（12），在这之后的几年里面，医学江湖也有不少团队在临床上观察到了这个现象（13，14，15）。不过也有人表示他汀类药物没有这个效果（16，17）。到底有效没效？大家都被整蒙了，这种前后矛盾的临床结果让研究人员无所适从。但科研人员是有自己的坚持的，可不能像韦小宝一样说“老子不干了”。 后来，江湖上终于有人跳出来说：实际上这种现象是正常的，因为他汀类药物对FMMs的破坏，依赖于甲戊二羟酸途径，但是并不是所有的细菌都有这个途径（18）。 既然这样，有了这个研究结果，研究人员就建议，可以考虑采用甲氧西林联合他汀类药物治疗MRSA导致的感染。 「我们为战胜超级细菌打开了一个新的方向，」Lopez教授说，「而且这种治疗方式不易让细菌产生新的耐药性。因为，他汀类药物没有给MRSA造成生存的压力，所以他们不会促进新型的耐药性产生。」（李莫愁：最可怕的敌人就是你根本不知道他是准备来干掉你的） 也许抗性出现是迟早的，但是延缓超级细菌的抗药性，莫愁觉得发际线的牺牲也是值了，向Daniel教授致敬，向发际线致敬。 参考资料： 1、Fishovitz, J., Hermoso, J.A., Chang, M., and Mobashery, S. (2014). Penicillin-binding protein 2a of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. IUBMB Life 66, 572–577. 2、Jevons, M. P. (1961) Celbenin resistant staphylococci. BMJ 1, 124–125. 3、Michael Baym et al, Spatiotemporal microbial evolution on antibiotic landscapes. Science 09 Sep 2016: Vol. 353, Issue 6304, pp. 1147-1151. 4、Silver,L.L. Challenges of Antibacterial Discovery.In Clinical Microbiology Reviews,2011,24:71-109. 5、http://apps./iris/bitstream/10665/258965/1/WHO-EMP-IAU-2017.11-eng.pdf?ua=1 6、http://www./mediacentre/news/releases/2017/running-out-antibiotics/zh/ 7、http://www./mediacentre/news/releases/2014/amr-report/zh/ 8、Daniel Lopez et al, Membrane Microdomain Disassembly Inhibits MRSA Antibiotic Resistance. 2017, Cell 171, 1–14. 9、Daniel López1 et al, Functional microdomains in bacterial membranes. Genes & Dev. 2010. 24: 1893-1902. 10、Michel V, Bakovic M. 2007. Lipid rafts in health and disease. Biol Cell 99: 129–140. 11、https://www./gen-news-highlights/lab-designed-molecules-offer-new-approach-to-treating-superbug-infections/81255125 12、Liappis, A.P., Kan, V.L., Rochester, C.G., and Simon, G.L. (2001). The effect of statins on mortality in patients with bacteremia. Clin. Infect. Dis. 33, 1352–1357. 13、Falagas, M.E., Makris, G.C., Matthaiou, D.K., and Rafailidis, P.I. (2008). Statins for infection and sepsis: a systematic review of the clinical evidence. J. Antimicrob. Chemother. 61, 774–785. 14、Lopez-Cortes, L.E., Galvez-Acebal, J., Del Toro, M.D., Velasco, C., de Cueto, M., Caballero, F.J., Muniain, M.A., Pascual, A., and Rodrı́guez-Ban, J. (2013). Effect of statin therapy in the outcome of bloodstream infections due to Staphylococcus aureus: a prospective cohort study. PLoS ONE 8, e82958. 15、Parihar, S.P., Guler, R., Khutlang, R., Lang, D.M., Hurdayal, R., Mhlanga, M.M., Suzuki, H., Marais, A.D., and Brombacher, F. (2014). Statin therapy reduces the mycobacterium tuberculosis burden in human macrophages and in mice by enhancing autophagy and phagosome maturation. J. Infect. Dis. 209, 754–763. 16、Bergman, P., Linde, C., Putsep, K., Pohanka, A., Normark, S., Henriques-Normark, B., Andersson, J., and Bjorkhem-Bergman, L. (2011). Studies on the antibacterial effects of statins–in vitro and in vivo. PLoS ONE 6, e24394. 17、Wan, Y.D., Sun, T.W., Kan, Q.C., Guan, F.X., and Zhang, S.G. (2014). Effect of statin therapy on mortality from infection and sepsis: a meta-analysis of ran- domized and observational studies. Crit. Care 18, R71. 18、Heuston, S., Begley, M., Gahan, C.G., and Hill, C. (2012). Isoprenoid biosynthesis in bacterial pathogens. Microbiology 158, 1389–1401. 兼职创业互助组：如果您有想法，有技术，欢迎加入我们的兼职创业互助小组，没风险，机会成熟再全职出来干！
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就在MRSA肆意横行，不断攻城略地，把新抗生素挑下马的时候，却意外地栽在了他汀类药物的脚下。
