 记得上学的时候经常会被老师提问抗血小板药物的作用机制，抗血小板药物我们天天在用，可是其作用机制是不是能搞得非常明白呢？今天我们一起学习一下吧。
血小板为无核细胞，在循环中寿命为10天，血小板的基本生理功能是粘附、聚集、释放和分泌颗粒内容物（如ADP、5-羟色胺等），静息状态的血小板转变为生理功能的状态即为血小板的活化。血小板活化后能提供磷脂表面，促进血液凝固的进行，形成由纤维蛋白包绕血小板组成的血栓。 抗血小板药根据其作用机制可分为：A、抑制血小板代谢的药物：包括环氧化酶抑制药、TXA2受体阻断药和TXA2合成酶抑制药、腺苷酸环化酶活化药和磷酸二酯酶抑制药等；B、干扰ADP介导的血小板活化的药物；C、抑制凝血酶的药物；D、血小板GpIIb/IIIa受体阻断药（glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitor， GPI）等。
A、抑制血小板代谢的药物：血小板被各种途径的激动剂（胶原，ADP，血小板激活因子，凝血酶等）激活后，很快地反应性激活COX-1和TXA2合成酶，在这些酶的催化下，血小板可将膜磷脂释放的花生四烯酸合成为前列烷素(主要为TXA2)。TXA2通过自身合成释放的方式不断放大激活信号，并可进一步引起血小板永久性凝集。血管内膜亦存在COX-1以及PGI2合成酶，亦能催化花生四烯酸形成PGI2。阿司匹林能不可逆性抑制了COX-1活性，进而使血小板和血管内膜TXA2和PGI2生成分别减少。鉴于血小板的寿命仅10天，且与血管内膜相比无蛋白质生物合成能力，不可能再生成新的COX-1因此，每天给予小剂量阿司匹林（一般40mg）即可显著减少TXA2水平而对PGI2水平无明显影响。脑内COX-2过表达与老年性痴呆有关，认为每日服用100mg对老年性痴呆发生有阻遏作用。阿司匹林胃肠道反应的机制至少有两个：TXA2介导的血小板功能受损及PGE2介导的胃粘膜保护屏障受损。前者是非剂量依赖性的，最小起效剂量为30mg/天，后者为剂量依赖性的。 75-100mg阿司匹林可使上消化道出血的危险性增加2倍，这是采用任何其它手段如肠溶剂、进食时服用等都不能再减少的副作用发生率。其它非作用于COX系统的抗血小板药发生上消出血的危险度相似。因此，当发生血栓性疾病的风险非常小的时候（<1%>年），抗血栓治疗没有明显的保护作用，可不使用抗血栓治疗。 B、ADP受体阻滞剂 人类血小板包括三种不同的ADP受体：P2Y1、P2Y12、P2X1。P2X1 是配体门控离子通道，P2Y1、2Y12是与不同的两种G蛋白藕连的受体。 其中P2Y1、P2Y12 是ADP作用的受体，也是ADP受体阻滞剂作用靶点。 P2Y1是ADP诱导血小板聚集反应中的主要受体。但P2Y1 受体拮抗剂对ADP诱导的腺苷酸环化酶抑制并没有效果。血小板的另一个ADP受体是P2Y12受体，是噻氯吡啶、氯吡格雷等作用的靶点。ADP与P2Y12受体结合，P2Y12受体与Gi蛋白藕连，抑制血小板的腺苷酸环化酶的活化，降低了血小板中CAMP的水平，诱发血小板的聚集。主要包括噻氯吡啶、氯吡格雷及新型的普拉格雷、替格瑞洛。 氯吡格雷对血小板的抑制作用在于选择性阻断ADP结合部位，但并不改变该结合点的活性。对ADP受体构型永久性（不可逆）的改变导致了这一类药对血小板抑制的累积效应及停药后的收尾效应。氯吡格雷的药代动力学与阿司匹林非常相似，如阿司匹林在停药后，血小板功能的完全恢复需要7天左右的时间。两者对血小板的抑制都有累积效应，表现为在很短的药物半衰期内对血小板蛋白（受体或酶）产生不可逆性的失活作用，这样的作用在24小时的服药间期间不可恢复。氯吡格雷需经过肝脏代谢后才能发挥作用（这一过程中代谢产物易与其他药物发生相互作用，导致药效的个体间差异较大），反应性与CYP2C19基因多态性相关，CYP2C19*2或*3是导致功能失活最重要的等位基因。多达55％的东亚人群中含有－多态等位基因（包括纯合子及杂合子），这些人群对氯吡格雷反应差，心血管事件风险增高。起效较慢，75 mg/天需要4~5天才能达到满意效果，300 mg/天需4~6小时起效，600 mg/天需要2小时，有时无法满足急诊PCI需求； 普拉格雷是第三代噻吩并吡啶类药物，也是一种前体药物，不可逆地阻断P2Y12受体上的ADP结合位点。普拉格雷的活性代谢物比氯吡格雷的活性代谢物更稳定，血浆浓度较高，可更迅速地产生血小板抑制作用，作用可预测。 替格瑞洛能够可逆地结合P2Y12受体。它是一种直接作用药物，不需要通过肝脏代谢来发挥作用。替格瑞洛需每天给药两次，因为它与受体结合是可逆的且半衰期为6-12小时。替格瑞洛的抗血小板作用更迅速、有效且可预测。出血高危患者禁用。 不同的P2Y12抑制剂转换见相关指南。本文略。 C、抑制凝血酶的药物；凝血酶是最强的血小板激活剂，也属于抗凝药，本文略。 D、血小板GpIIb/IIIa受体阻断药： GpIIb/IIIa是血小板上含量最多的膜糖蛋白，功能是作为纤维蛋白原的受体，在正常循环中的血小板不能与血浆纤维蛋原结合，只有当生理性诱导剂如ADP、胶原等使血小板活化后，血小板膜表面的GpIIb/IIIa发生构型改变，暴露出纤维蛋白原的识别位点，才能使纤维蛋白原与其结合引起跨膜信息传递，进一步活化血小板，引起释放反应，加速血小板血栓的形成。可见，纤维蛋白原与GpIIb/IIIa的结合是生理性诱导剂引起血小板聚集的最后共同通路。口服GPIIb/IIIa受体阻滞剂对该受体部分/不完全的抑制作用，并没有观察到临床的预防作用，却带来了剂量依赖性的出血并发症。常用静脉药是替罗非班，在冠脉血管成形术患者中应用替罗非班，两步静脉输注方案与肝素及阿司匹林联用，几乎对所有患者都可达到抑制体外ADP诱导的血小板聚集大于90%。5分钟推注并维持输注可快速达到近乎最大程度的抑制。停止输注后，血小板功能迅速恢复到基线水平。
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