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温州市中心医院重症医学科 尤荣开 放射性脑病（Radiation encephalopathy，REP）是指脑组织受到放射线照射，并在多种因素联合作用下导致神经元发生变性、坏死而引发的中枢神经系统疾病。REP可在放射治疗脑瘤、颅外（鼻咽癌）或白血病脑病等多种疾患时发生。REP严重影响患者的生存时间和生存质量，是放疗治疗后最为严重的并发症。 目前，随着放射治疗技术的进步，X-刀、γ-刀应用日益广泛，肿瘤治疗剂量提升，局部控制率增高，患者生存时间延长，但由于REP的出现严重影响患者生存质量，所以REP不但放射科临床医生要重视，更应引起ICU医师重视，以期得到更好的治疗。 【病因】 实验证明REP 的发生与放射源、单次剂量、总剂量的分割和总的治疗时间有密切关系。放射量越大，照射面积越广，越易发病。目前认为，常规分割照射：全脑TD5/ 5 5500cGY，25%脑TD5/5 6500cGY，超过此限值可能引发REP。此外REP 发生尚与年龄、身体状况、血管硬化程度、多程放疗、机体免疫状况、个体差异、是否联合应用化疗等多因素有关。 【发病机制】 REP的发病机理目前尚无定论，概括起来有四种学说：神经元损伤学说、胶质细胞损伤、血管损伤和自身免疫反应。 1．神经元损伤学说 一般认为成熟神经细胞对电离辐射有较高的耐受性，而处于发育时期（胚胎期、新生期）的神经元对电离辐射有较高的敏感性。相关实验显示在放射后第3天神经元细胞即可出现改变，主要为染色质疏松和细胞的水肿，第7天可见明显的凋亡改变。也有研究表明在放射性脑损伤早期神经元细胞较胶质细胞对放射线敏感。 2．胶质细胞损伤学说 此学说认为，REP典型的病理改变主要是脱髓鞘。髓鞘主要由少突胶质细胞构成，显然，少突胶质细胞死亡是脱髓鞘的主要原因。大鼠全脑照后（1O～20 Gy）数小时，胶质细胞开始凋亡，主要发生在少突胶质细胞，而且具有剂量、时间依赖性。O-2A细胞是少突胶质细胞的前体细胞，5Gy照射可使O-2A祖细胞增殖能力降低，死亡的少突胶质细胞得不到及时更新，即造成脱髓鞘。O-2A细胞的丢失也有时间、剂量依赖性。 另外。星形胶质细胞和小胶质细胞在维持神经元的正常结构和功能状态上具有重要作用。这两种细胞在照后1～2周均表现为增殖反应。室管膜下区细胞从胚胎到成年都是神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的主要来源。动物实验表明，中枢神经系统中，海马区和室管膜下区是对辐射最敏感的区域。可见，室管膜下区细胞的破坏，将影响放射性脑损伤的程度及恢复。 此学说可以很好地解释放射性坏死多发生在白质的现象，但不能解释照射部位以外，甚至远隔部位的损伤以及晚期迟发性坏死的发生。 3．血管损伤学说 此学说的基本观点为：血管内皮细胞死亡增加→血管损伤→缺血→晚期迟发性坏死。Pena LA等用单次大剂量（5～100Gy）照射小鼠全脑，照后早期血管内皮细胞体积增大，核固缩、碎裂，内皮细胞数量减少，而且此变化具有时间、剂量依赖性；血管周围炎症细胞粘附和浸润，进而导致血管通透性升高、血脑屏障破坏及血管周围水肿。照后晚期血管壁增厚，管腔扩张，毛细血管萎陷，瘢痕形成及纤维化等，影响脑局部血流及能量供应，加速脑组织的液化坏死。 血管损伤是晚期放射性脑损伤的主要病理基础。根据此学说的基本观点进行推论，对缺血最敏感的灰质应该最易发生坏死，然而实际并非如此，坏死常见于白质，所以不能说明血管损伤是脑白质放射性坏死的唯一的病理机制。 4．自身免疫反应 少突胶质细胞及其酶系统在照后产生自身抗原．诱导自身免疫反应，导致脱髓鞘、脑水肿等改变。 中枢神经系统构成的复杂性决定REP病变的复杂性，任何单一因素都不能完全解释其病变机制。放射性脑损伤的发病机制一直是临床研究的热点，目前有学者试图从分子及基因水平来揭示放射性脑损伤的机制，有结果显示细胞凋亡、自由基损伤、Ca 内流、细胞因子、一些特殊基因的突变、相关酶活性的改变等参与了放射性脑损伤的发生和进展。 【病理】 1. 大体标本 病变脑组织早期变化为脑组织充血、肿胀等。晚期主要为脑组织发生坏死、液化、囊性变以及胶质增生甚至脑皮质继发萎缩。 2. 光镜检查 动物实验证实，小鼠全脑照射数小时后，病理观察可见海马神经元出现散在的胞核浓染的“暗细胞”。照射后一周出现散在形态不规则、胞核浓聚、染色加深的变性神经元，且随照射后时间的延长而增多。一个月后，表现为大片神经元变性。Lee 等对鼻咽癌放射治疗后REP的病理组织学研究发现：脑白质是放射损伤最重的区域，表现为不同程度的脑实质凝固性坏死，皮质神经细胞消失，血管纤维变性。病变较轻的区域仅为脱髓鞘改变而无血管变化。囊性区为神经组织的液化、坏死形成的空洞和洞壁的胶质增生。 3. 电镜检查 电镜下显示血脑屏障破坏显著，毛细血管内皮间紧密连接变得疏松，甚至断裂，基膜裸露。神经细胞缩小、稀疏，微绒毛消失，胞核内染色质浓缩，部分可见细胞器与胞核的碎片。 【临床表现】 REP 患者的急性期症状以急性颅高压表现为主：头痛、头晕。严重时有恶心、呕吐、视乳头水肿等。 早期临床表现多可见较典型的嗜睡综合征、学习、记忆力下降，部分患者可以出现烦躁、不自主哭闹等精神异常症状；晚期REP 患者主要为放射性脑坏死及严重的神经功能障碍：额、颞叶受损患者可出现定时、定向力障碍，甚至出现痴呆、癫痫发作；脑干损伤可有颅神经和锥体束损害症状，如复视、呛咳、Binskins征阳性等；小脑受损导致共济失调、肌张力异常。脑功能区损伤可造成相应的神经功能缺失，如偏瘫、失语、失认等。 【临床分期】 依据各种不同症状的发生时间，REP可分为三期：急性期、早期迟发反应期（早迟发期）和晚期迟发反应期（晚迟发期）。 1．急性期 放疗开始后数天或数周发生，表现为精神状态和神志的改变，包括头痛、恶心、呕吐、颅内高压和意识障碍等。一般认为是可逆的。 2．早迟发期：照后1～6月发生，可出现一过性脱髓鞘。患者可表现为兴奋性提高、食欲不振、头晕、嗜睡、学习记忆力减退、易怒和乏力等症状，甚至出现肿瘤相关症状和体征的加剧。上述症状和体征多是可恢复的。 3．晚迟发期：此期为不可逆损伤。在照后6月后至数年出现，造成明显的毛细血管内皮细胞和少突胶质细胞损伤；病变较重甚至是致命的，包括脑萎缩、脑白质病、坏死、内分泌功能障碍、认知能力降低和痴呆。局限性放射性坏死表现为运动、感觉、语言、接受能力的改变，癫痫和颅压升高等。弥漫性白质损伤表现为从轻微倦怠到记忆力减退，性格改变，共济失调，最终导致痴呆或死亡。 【影像学检查】 1．CT表现 ⑴分型：按照REP的发病部位的不同，CT表现为颞叶型、脑干型、小脑型及混合型。颞叶型多位于颞叶底部，可累及额叶后部及顶叶下部；脑干型病多以脑干为中心，偶向两端延伸，上至丘脑，下达颈髓上端。小脑型病灶以小脑半球为主，亦波及小脑蚓部或沿小脑脚至脑干周边；混合型指上述2 型或2 型以上同时发生。 ⑵不同病程的放射性脑病的CT表现：急性及亚急性临床期的REP CT平扫表现为非特异性低密度灶，边缘模糊，增强扫描病灶无强化，短期随访病灶可消失（此期行磁共振检查更为敏感）。慢性及晚期临床期的REP的CT平扫表现密度不均，对病灶内钙化更敏感，增强扫描多数无强化，少数可呈环形、片状或地图样强化，应与脑肿瘤和脑梗死鉴别：脑肿瘤时增强扫描的病灶更明显，形态呈实性瘤结节，占位效应明显，实性瘤结节分布不以放射野为中心，可在脑灰白质的任何部位出现。而脑梗死的病灶分布与血管供血分布区一致，以萎缩为主，持续时间较短。 2．MRI表现 ⑴分型：与CT分型一致。 ⑵不同病程的REP的磁共振影像学表现：不同病程的REP的磁共振平扫及增强扫描的影像学表现各异。在急性及亚急性临床期，由于病灶以水肿为主，磁共振平扫显示T1加权像为低信号或等信号，T2加权像为等信号，增强扫描无强化；此期磁共振增强扫描比CT更敏感。慢性临床期及晚期临床期，由于病灶出现局限性放射性坏死、出血，脑白质广泛损伤，血脑屏障破坏，微血管钙化，脑实质萎缩，其磁共振的表现多种多样，除常见的脑白质病变外，脑灰质病变、脑出血及含铁血黄素沉着和血脑屏障破坏亦较常见，病灶区信号混杂，有占位效应，T1加权像大部为低信号，如伴出血可见部分高信号，T2加权像为高低混杂信号。增强扫描多数无强化，少数可呈环形、片状或地图样强化，应与脑肿瘤和脑梗死鉴别。脑肿瘤行增强扫描时，病灶更明显，且形态以块状或实性瘤结节为主，占位效应更实出，而且分布上不以放射野为中心，可在脑灰白质的任何部位出现。而脑梗死的病灶分布区域与血管供血区一致，两者信号相似，均为长T1、长T2，且有分隔。 3．正电子发射计算机体层摄影（PET/CT）检查 PET/CT是应用能参与生物体内正常代谢的核素（如18F）标记于人体，收集人体重要器官的物质代谢、功能和结构三方面的变化信息，同时进行综合观察和研究。由于REP 病灶内多为坏死脑组织，缺乏血液供应及能量代谢系统，脑葡萄糖代谢率和脑血流量相应减低，不能正常结合18F-FDG，无法形成对葡萄糖的有效摄取与应用，所以REP 与正常脑组织、肿瘤、肿瘤复发相比为明显的低代谢区（暗区），而肿瘤或肿瘤复发则表现为放射性高度浓集灶，据此可判定是否存在REP。 4．单光子发射计算机体层显像（SPECT） 有研究显示，201TI SPECT对放射性坏死和肿瘤的鉴别稍逊于1H-MRS。也有人认为，201TI SPECT更适合较晚期放射性坏死的鉴别诊断。 【诊断】 REP的诊断应包括以下条件：①有头颈部放射治疗史，TD≥50GY；②临床表现早期多可见较典型的嗜睡综合征，晚期主要为放射性脑坏死及严重的神经功能障碍；③影像学检查显示病变部位与照射野的范围基本一致，病灶主要分布在颞叶、脑干、小脑；④有典型的影像学（CT、MRI、PET）或MRS表现；⑤除外新生肿瘤或肿瘤复发。一般而言，明显的影像学异常和较轻的临床表现常是早期REP 最突出的特征。 【鉴别诊断】 有脑部放射治疗史的患者，诊断REP 需注意与其他疾病相鉴别。 1．脑转移瘤 病变可位于脑灰质、白质的任何部位，可见多个占位，并不以照射区为中心出现，增强扫描肿瘤成明显块状强化影。 2．鼻咽癌颅内侵犯 主要改变为鼻咽部肿块向脑内侵入，冠状面或矢状面扫描可见肿瘤成连续关系，颅底骨质破坏，多伴有上颈部淋巴结肿大。 3．颅内胶质瘤 病程较短，颅高压症状及脑功能损害表现明显，肿瘤可发生于颅内任何部位，一般同时侵犯灰质和白质，占位效应明显. 4．脑脓肿 临床常有感染、发热史，发病突然，进展迅速，青壮年多发，病变多位于皮质浅层，囊壁光滑、厚薄均匀、有膨胀感。 5．病毒性脑炎 临床多急性起病，高热、头痛、呕吐，肌阵挛及癫痫发作，大多伴有意识障碍，重者迅速进入深昏迷。脑脊液IgG 可有升高。 6．变态反应性脑炎 变态反应性脑炎即变态反应性急性脱髓鞘脑病，EEG异常出现率极高，90 %～100%有改变，EEG改变可分为α波消失期、θ波期、δ期3个阶段，最后出现广泛性或焦点性高幅δ波和θ波，急性期病情愈重，EEG 改变愈明显。在极严重的病例，脑波幅甚低，形成平扁EEG。 【治疗】 当前的治疗策略是尽早诊断，延缓放疗，并合理应用外科治疗，即在保守治疗不能奏效时尽早采取手术治疗。 1．常规治疗 常规治疗多采用皮质类固醇激素、自由基清除剂、肝素、华法令、甘露醇，辅以神经营养药、大剂量维生素及活血化瘀等对症治疗药物。肝素具有抗凝、抗感染和保护内皮细胞的作用。由于急性期颅内高压发生率较高，所以用甘露醇可以改善颅内高压的表现。上述药物的保守治疗如不能改善症状或体征．需考虑尽早采取手术治疗。 ⑴糖皮质激素：糖皮质激素是REP最主要的治疗药物，可抑制变态反应，改善血脑屏障与维护其完整的功能，改善脑血管的通透性，对细胞膜与溶酶体有稳定作用。可以减轻神经症状，在急性期可以减轻脑水肿。①地塞米松：每天用量＞16 mg；②甲基强的松龙：每天用量30mg／kg；③甘露醇＋地塞米松：甘露醇125ml加地塞米松10mg静滴，2 次／d，持续4周。地塞米松逐渐减量维持3～4个月。 ⑵自由基清除剂：依达拉奉是一种新型自由基清除剂，体外实验证实可以抑制脂质过氧化和血管内皮细胞损伤。在大鼠脑缺血模型中，依达拉奉能够减轻脑水肿和脑组织损伤，延缓神经元死亡，减轻神经功能障碍。依达拉奉分子量小，具有亲脂基团，血脑屏障的通透性高达60％，通过抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性，刺激前列环素生成，减少炎性介质白三烯的产生，降低羟自由基的浓度。目前国内外的试验研究均显示出不同程度地减轻脑水肿，保护缺血神经元，促进神经功能恢复的作用。 ⑶华法林和肝素：抗凝剂具有阻止和逆转小血管内皮损伤，改善微循环状况。华法林和肝素治疗REP3～6个月，临床症状减轻。 ⑷脱水剂：有颅内高压征者适用，一般用20％甘露醇或速尿治疗，特别是急性放射性脑病患者脱水剂的大量及时使用非常关键。必要时可加用白蛋白和糖皮质激素（如地塞米松）加强脱水。 ⑸神经营养药及脑细胞活化剂 ①神经节苷酯：神经节苷酯的生物学功能主要集中在亲神经性和神经再生两方面，能与损伤区神经组织结合，稳定膜结构。它对放射性脑损伤的保护作用可能是通过激活细胞膜Na＋-K＋ ATP酶活性，减少膜内K＋外流与Ca＋＋内流，防止细胞内钙超载，减轻细胞中毒性水肿，防止膜脂质水解，阻断自由基的细胞膜脂质过氧化-自由基循环等途径实现的。早期应用可减低原发性和继发性脑组织损伤，减轻脑水肿，减少病灶周围组织细胞坏死，有明显的神经保护作用，可促进神经元修复和神经功能的恢复。 ②奥拉西坦：奥拉西坦是脑代谢改善药，属于r-氨基丁酸的环形衍生物，能促进脑内ATP，可促进乙酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导，具有促进脑内代谢作用，可以对抗由物理因素、化学因素所致的脑功能损伤。对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用，可以增强记忆，提高学习能力。 ③三磷酸胞苷二钠是核苷酸衍生物，在体内参与磷脂类合成代谢。能够穿过血-脑脊液屏障，它是脑磷脂合成与核酸代谢的中间产物和能量来源，也能提高神经细胞膜性结构的稳定性和重建能力、支持神经细胞存活、延缓细胞衰老死亡、提高神经细胞抗损伤能力、促进神经突起生长。 ⑹大剂量维生素：有B族维生素，维生素E等。但目前对神经营养药物的作用，尚存在争议。 ⑺扩血管药物：中药复方丹参及补阳还五汤加减治疗可减轻脑缺血后迟发性神经元损伤，减轻海马区神经元水肿，有效率比不用活血化瘀中药明显提高。国内吴婉芳报告了复方丹参动物试验和临床研究，该药具有钙离子通道的拮抗作用和氧自由基消除作用，能打破氧自由基介导的脑损害发病机制中的恶性循环，抑制脂质过氧化物的形成，且能调节微循环，改善缺血区域的血液供应，抑制神经细胞凋亡，从而促进神经细胞功能恢复。复方丹参能使血脑屏障通透性增加，有利于临床药物进入脑组织，促进受损脑组织康复，减少神经后遗症的发生。 2．高压氧治疗（HBO） HBO能极大地提高氧分压，增加血氧含量及氧储备，提高氧在组织中的弥散率，扩大弥散距离，故能有效地改善组织缺氧状态，达到改善微循环，提高组织供氧和增加细胞代谢的目的。HBO环境下吞噬细胞的活力和吞噬功能加强，有利于炎症的吸收和坏死组织的清除。薛文俊等进行了高压氧联合药物治疗放射性脑病疗效观察，结果高压氧组疗效明显高于对照组。Carol等发现高压氧可以提高组织的氧合能力，促进血管再生，改善毛细血管床的灌注，还能促进神经轴突、树突再生，改善脑组织代谢使其功能恢复。 3．手术治疗 因REP 导致的严重颅高压症状，若患者身体条件允许，可行REP 病灶局部切除内减压，或合并去骨瓣外减压，以求迅速缓解颅压、抢救患者生命，并为进一步治疗打下基础。手术治疗一般适用于晚期的REP患者，特别是已形成囊肿有占位效应者。REP多发生于颞叶，故一般行颞叶囊肿切除即可，当合并有癫痫时，可连癫痫灶一并切除。病人可能留下相应的功能障碍。 4．康复治疗 通过言语训练、按摩、针灸、电刺激等手段，保持患者的交流能力，肌肉关节的收缩、运动能力，可明显提高患者的生存质量，减少并发症的发生。 综上所述，在REP的治疗上，现在以药物为主，必要时手术的综合治疗。但总体疗效都不甚令人满意，因此，一定要重视REP的预防，在进行头颈部放射治疗时，如何预防和减少REP的发生将是研究的重点。 【预后与预防】 REP虽经系统治疗，多数患者仍会后遗认知、定向力、智能及记忆力障碍，并因此丧失劳动能力和社会交往能力。因此，一定要重视REP的预防，正确使用TDF（时间、剂量、分割），注重CRE（累积放射效应）是预防REP 的关键。放射治疗前正确射野，治疗时正确摆位、保证摆位的重复性是预防REP的基础。 本文摘自人民军医出版社出版，尤荣开编著《常见临床脑病救治》第十章第三节 参考文献 1．郭韬，刘斌，郑鑫．放射性脑病研究进展．脑与神经疾病杂志，2008；16（5）：647-651． 2．方哲明，王柠．放射性脑病磁共振和CT检查．新医学，2006；37（6）：412-413． 3．刘强．放射性脑损伤研究现状．国外医学·放射医学核医学分册，2004；28（4）：178-181． 4．尹华锦，陈礼刚．放射性脑病的诊治研究现状．泸州医学院学报，2009；32（6）：658-661． 5．唐文生，谢爱民，张华，等．鼻咽癌放疗后放射性脑病的MRI特征．医用放射技术杂志，2006；24（6）：77． 6．薛文俊，冯自明，潘廷甫．高压氧联合药物治疗放射性脑病疗效观察．实用全科医学，2007；5（7）：616． 7．沈庆煜，肖颂华，叶剑虹，等．依达拉奉治疗放射性脑病疗效观察．中国医药，2007；2（9）：536． 8．章春园，张力元，毛成洁．神经节苷酯治疗放射性脑病疗效观察．苏州大学学报，2008；28（3）：456． 9．Sezen，O Ertekin，MV．Vitamin E and L-carnitine，separately or in combination，in the prevention of radiation-induced brain and retinal damages．Neurosurg Rev，2008；31：205-213． 10．Zhang N，Komine-Kobayashi M，Tanaka R，et a1．Edaravone 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