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在过去的几十年中，心脑血管药物治疗领域最重大的进展之一就是他汀类药物。他汀治疗以降低低密度脂蛋白（LDL-c）为靶目标，从而降低心脑血管事件的风险，已成为心脑血管疾病一级预防和二级预防的重要一线药物。它的有效性得到了众多临床试验证据的支持。但即使各种指南都推荐使用他汀治疗使血脂达标从而降低心脑血管疾病的风险，仍然有许多血脂未达标患者或者急性冠脉综合征的患者没有坚持他汀治疗。主要的原因之一就是不论临床医生还是患者都对长期使用他汀的安全性存在担忧，这种担忧尤其表现在老年患者的治疗上。早期的研究多是对他汀短期使用安全性的评价，随着越来越多患者长期使用他汀，他汀长期使用的安全性也有了越来越多的证据。 不良反应肝脏不良反应 血清谷丙转氨酶（ALT）升高是他汀临床使用中最常见的不良反应。有研究认为ALT升高可能是肝脏胆固醇合成受抑制、血胆固醇水平降低的反应，也可能和他汀类药物引起肝细胞氧化应激和炎症反应，促进肝细胞凋亡相关。目前研究没有发现他汀治疗会明显增加肝功能异常发生率，对基础肝功能异常的患者，他汀治疗甚至可能改善肝功能。发表于柳叶刀杂志的GREACE研究入组1600例冠心病患者，随访3年。437例非酒精性脂肪肝造成轻度肝功能异常的患者中，阿托伐他汀治疗组相比对照组，心血管事件风险降低达68％。肝功正常的770例患者，他汀治疗组心血管事件发生率为14％，对照组为23％，他汀治疗降低相对风险为39％。相较之下，肝功异常患者比肝功正常患者接受他汀治疗获益更大。与此同时，非酒精性脂肪肝患者治疗组肝酶降低，而对照组肝酶继续升高。 研究认为：非酒精性脂肪肝肝功异常的冠心病患者，他汀治疗对于降低心血管事件风险和改善肝功能，都有明确获益，没有证据表明基础肝功能异常接受他汀治疗存在额外高风险。其他的长期研究目前都未发现随着他汀治疗时间的延长，肝功能异常的发生率显著变化或升高。因此目前没有证据表明他汀长期治疗会对肝脏产生额外风险。 骨骼肌不良反应 他汀类药物引起骨骼肌不良反应的可能机制之一是抑制HMG-CoA还原酶，阻断体内CoQ10生成，引起细胞能量代谢异常，使得骨骼肌细胞膜完整性破坏，导致肌肉症状和肌酶升高。因为肌酶异常的发生率很低，所以早期的研究或指南都认为无需因此影响临床他汀类药物的使用。但后来的研究和其他的临床试验及观察研究陆续观察到大剂量他汀治疗（例如辛伐他汀每日80mg）可能增加肌肉损伤的发生率，导致10-15％的患者发生肌损。因此2011年下半年，美国食品药品管理局（FDA）连续发布了两条安全通告，提醒公众关注他汀造成的肌肉问题。同时FDA估计长期服用他汀的人群中，可能有1％～5％的人发生肌肉不良反应。但同时发布的建议并未要求减少他汀类药物的使用，而是建议医生和患者本身更加警惕肌肉症状的早期表现，尤其在使用大剂量他汀治疗时关注这种潜在风险。 长期他汀治疗与癌症发生率“他汀长期治疗会增加癌症发生率”是对他汀长期用药最大的担忧。这个观点始于上世纪的几个队列研究，尤其是2005年发表于新英格兰医学杂志的一项观察性研究认为，持续5年以上的他汀类药物治疗将使结肠癌发生率升高50％，从而认为长期使用他汀类药物可能增加癌症发生率。然而，这些队列研究均为观察性研究，非随机设计存在的各种混杂因素可能和癌症风险升高相关。并且支持这个观点的可能机制，即他汀类药物的直接致癌作用在动物实验中未观察到，因此这个观点有待更多的试验确认核实。 目前的证据表明，长期他汀治疗能够显著降低心血管事件的风险，并且在停止他汀用药后，治疗后效应持续存在，患者会持续获益，这进一步肯定了他汀的疗效。但不论是临床医生还是患者，都存在对他汀类药物长期使用安全性的担忧，这种担忧最根本的来源可能是认为他汀改变了体内代谢内环境的稳态，建立了一个新的稳态并长期维持。这种新的稳态是人为建立的，是否会存在目前我们难以发现的旁效应？微小的旁效应经年累积后，是否会增加心血管事件的风险或导致不良的临床结局？这种担忧是合理的，也是需要去进一步确认的。 |
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