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中国母胎医学、重庆围产联合《中国实用妇科与产科杂志》微信平台共同发布 本文刊于 中国实用妇科与产科杂志 2017年11月 第33卷 第11期 如需转载，请注明出处！ 作者：王伽略，杨 孜 作者单位：北京大学第三医院妇产科 摘要：死胎的发生与胎儿生长受限（FGR）有关。FGR是死胎发生的重要原因之一，两者病因和发病危险因素相似。但发生FGR因素复杂而非单一。识别FGR潜在的危险因素及早期发现、早期诊断、早期干预是降低各类因素FGR发生死胎的关键。 关键词：死胎；胎儿生长受限 死胎的发生与胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）有关。FGR是死胎发生的重要原因之一，两者病因和发病危险因素相似。死胎是指胎儿在子宫内死亡，各国对于死胎的孕周限定20～28周不等，我国目前死胎定义为妊娠20周以后，WHO等为统计数据将最小孕周限定为28周。不完全的统计数据显示，2015年全球范围内的孕28周后死胎发生率为（3.4～28.7）/1000［1］。胎儿体重低于相同胎龄体重的第10百分位数以下称为胎儿生长受限，通常是指病理性的，胎儿因为种种原因导致生长发育未能达到自身应有的生长潜力。 死胎是由母体、胎儿、胎盘等诸多病因及相关危险因素单独或共同所导致的结果。胎儿生长受限是死胎发生的重要危险因素之一，但发生FGR的因素更加复杂而非单一。随FGR程度加重，死胎发生风险增加。识别FGR的潜在危险因素及早期发现、早期诊断、早期干预是降低各类因素导致的FGR及其发生死胎的关键。
1 胎儿生长受限与死胎发生 小于孕龄儿（small for gestation age，SGA）通常存在胎儿生长受限或胎儿生长受限（intro uterine growth restriction，IUGR），在中国［1］以及美英等国家相关指南［2-3］中是指：胎儿体重低于相同胎龄体重的第10百分位数以下，通常是指病理性的、胎儿因为种种原因导致生长发育未能达到自身应有的生长潜力。也有研究提出，将胎儿体重低于相同孕周第3百分位数以下定义为FGR，或称为严重FGR。 约1/4的死胎存在生长受限。较大规模的Meta分析结果显示，胎儿生长受限者死胎发生风险增加约4倍，人群归因风险度百分比约为23%［4］。FGR程度与围产儿死亡率成正相关。有研究发现，胎儿体重低于相同孕周第3百分位数以下的足月儿，围产儿死亡率约是正常体重者（第26～75百分位数）的10倍（0.3% vs. 0.03%，P＜0.05）［5］。 胎儿生长受限与死胎两者之间是否为因果关系，抑或胎儿生长受限仅是死胎的临床表现之一，仍然存在争议。两者存在许多共同的病因和危险因素，包括从胎儿胎盘疾病到母体疾病等诸多环节，诸如胎儿先天性异常、胎盘异常和胎盘疾病、脐带异常、母体自身各种疾病以及胎盘源性母体疾病等。胎儿自身先天性异常可直接导致胎死宫内。除此以外，胎儿生长受限常伴有胎盘功能不良或灌注不足的临床表现：羊水过少、子宫及脐带血流异常（脐动脉舒张期脐血流异常甚至消失及反向）、胎心监护异常等。胎盘病理检查可发现绒毛内血管床减少、血栓形成、梗死等，胎儿可出现宫内慢性或急性缺血缺氧，从而引起胎儿死亡风险明显增加。
2 胎儿生长受限病因与死胎相关危险因素 胎儿生长受限与死胎的发生存在多种病因与发病危险因素，几乎所有可引起胎儿生长受限的病因与危险因素也都可以导致死胎。部分死胎的发生可能是FGR病情加重的最终结果。 2.1 胎儿因素 胎儿自身缺陷可以导致胎儿生长速率异常，同时也是死胎发生的重要病因之一，包括：胎儿结构异常，染色体异常在早中孕期即出现胎儿生长缓慢甚至胎死宫内，而各种遗传性疾病包括遗传代谢病、先天性内分泌异常等出现胎儿生长受限孕周常在妊娠晚期，其他胎儿缺陷还有少见的胎儿疾病如血栓性疾病等，同样可导致FGR及死胎［6］。 2.2 胎盘、脐带因素 胎盘和（或）脐带异常是胎儿生长受限及死胎发生的重要影响因素。胎盘异常包括胎盘缺血、炎性病变，胎盘肿瘤如血管瘤，胎盘自身结构如大小与形态异常，以及某些母体疾病导致的胎盘异常等，都与FGR及死胎的发生有关。 2.2.1 胎盘缺血 许多研究结果认为，胎盘缺血（包括子宫胎盘功能不全、慢性缺氧、子宫胎盘血流低灌注等）是部分FGR、死胎、子痫前期及胎盘早剥的重要发病机制，其可能与滋养细胞浸润障碍、血管生成因子和抗血管生成因子失衡有关。胎盘缺血导致局部氧化应激反应、内皮细胞受损、凝血异常，最终可导致FGR、死胎、子痫前期及胎盘早剥的发生，这些疾病可单独发生，也可能随病情进展而相继出现［7］。加强对胎盘缺血性改变的认识，早期识别、早期诊断与治疗，是预防FGR及死胎发生的重要环节。 2.2.2 胎盘炎性病变 可大致分为感染性炎症和非感染特异性炎性反应，可在任何孕周引起FGR和（或）死胎。 前者由特异性病原体感染胎盘引起，如已知的风疹病毒、巨细胞病毒、弓形虫、人类免疫缺陷病毒、梅毒螺旋体等。非感染特异性炎性反应按影响部位大致分为绒毛炎、绒毛膜羊膜炎和蜕膜炎。非特异性绒毛炎被认为与FGR及死胎密切相关。一项系统分析结果发现，非特异性绒毛炎的发生率在发生FGR病例的胎盘中远高于正常妊娠；再次妊娠后FGR及死胎发生率更高［8］。 2.2.3 其他胎盘病变 胎盘结构异常，例如胎盘发育过小、过厚，胎盘血管瘤、胎盘滋养细胞肿瘤、微量元素缺乏、胎盘血栓梗死等都可导致FGR及死胎［9］。 2.2.4 脐带因素 脐带帆状附着、脐带过细、单脐动脉、脐带血栓、脐带过度缠绕等脐带异常都直接影响脐带血运，与FGR和死胎的发生间接或直接相关。 2.3 母体因素 母体各种妊娠特发性疾病、合并各种内外科疾病及不同的身体状况对母胎界面所产生的不良影响，都可能导致胎儿生长发育缓慢，甚至FGR与死胎。 胎盘异常可以是一些母体妊娠特发性疾病发病的重要原因和起始环节，疾病的发生又会进一步影响胎盘功能，如早发子痫前期-子痫、胎盘早剥、胎盘绒毛膜后血肿以及不明原因的产前出血等都存在胎盘的异常，与FGR和死胎发生密切相关［10］。 母体罹患内外科疾病均有可能通过减少胎盘灌注、胎盘炎症、胎盘血管功能受损等，导致胎儿生长发育迟缓和死胎。包括全身各系统疾病：慢性高血压、糖尿病、肾功能不全、肝硬化、心脏功能不全、支气管扩张、贫血、自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、干燥综合征）、组织器官慢性炎症、恶性肿瘤等。此外母体自身的状况包括高龄、营养不良、不良嗜好（如酗酒、嗜烟、药物暴露与滥用）也会影响胎盘灌注而可能导致FGR和死胎。这种影响可以发生在妊娠各个时期。 综上所述，胎儿生长受限及死胎是由于孕妇或胎儿在某种单独或多种危险因素共同作用下，通过影响胎儿自身功能状态，或胎盘功能、或母体异常进而影响胎盘胎儿宫内环境等，使得胎儿的宫内正常生长发育状态受到影响，远落后于正常同胎龄胎儿，最终影响到胎儿的正常生理代谢和供氧，在间接或直接因素作用下发展到胎死宫内。
3 FGR相关死胎的监控和预防 FGR的预测与预防是预防死胎管理的重要环节。FGR和死胎关联的病因与发病危险因素众多，尚无充分有效的手段来进行早期死胎的预测，因而FGR高危因素的早期识别和疾病的早期发现、早期诊断及早期处理是预防死胎发生的重要环节。 3.1 孕前检查预警 既往有FGR、死胎病史者及重度子痫前期病史者，存在其他系统器官慢性疾病者如高血压、糖尿病、自身免疫性疾病等，应接受产前咨询并计划妊娠。产科与相关科室共同评估病情，根据病情调整用药情况，评估妊娠时机，并制定妊娠后的随诊计划。 3.2 孕期检查预警和预测 首次产前检查：不论妊娠妇女在何时进行首次产检，都应当常规筛查FGR的危险因素，尤其是既往有FGR、死胎病史和重度子痫前期病史者。对于存在的各种高危因素，与相关科室共同评估病情，根据病情进一步处理。 关于胎盘缺血性疾病的预测研究结果显示，一些生物物理及化学标志可能作为FGR的预测指标，例如早中孕期子宫动脉舒张期切迹、搏动指数（pulsatility index，PI）及阻力指数（resistance index，RI）的数值、可溶性血管内皮生长因子受体-1（soluble vascular endothelial growth factor receptor-1，sFlt-1）、胎盘生长因子（placenta growth factor，PlGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等。另外，许多与胎盘血管生长、内皮功能和胎儿生长有关的生物学指标，如胎盘蛋白妊娠相关蛋白A（PAPP-A）、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）等可能预测FGR的发生，但还需临床验证其有效性，目前仍无充分有效的预测手段［11-15］。 3.3 定期检查 重视查体：对存在FGR因素的孕妇每次产前检查时，应当仔细检查孕妇饮食体重增加情况，宫底高度、腹围增加、触诊胎儿生长状况及子宫大小等，以期及早发现异常的胎儿生长状况。注意根据月经周期、排卵或同房日期、辅助生殖技术时间、早中孕期超声及人绒毛膜促性腺激素（hCG）水平等仔细核对实际妊娠周数，以排除孕周计算错误。要考虑到宫底高度测量受临床医生主观性影响较大，并且还受到孕妇体重、子宫形态异常（如子宫肌瘤、单角子宫），羊水量等因素干扰，因此，单纯宫底高度诊断FGR价值有限，要注意子宫大小。若宫底高度低于相应孕周平均值或与动态测量无增长，应及时进行超声检查，评估胎儿体重、羊水量或羊水深度、脐动脉血流以及大脑中动脉血流、子宫动脉血流等［16-17］。 适时超声检查：孕期根据产前检查的异常发现，增加超声检查胎儿生长的次数。对存在FGR风险因素或临床异常发现的孕妇在妊娠20～24周行子宫动脉血流阻力测定有助于预测严重FGR。发现有高危因素者孕26～28周建议开始动态超声监测胎儿大小和脐动脉血流、羊水胎盘形态等，以期早期发现胎儿生长受限并及时处理。 3.4 预防 不同的FGR及死胎的病因与发病危险因素不同，因此没有单一有效的预防方法。目前研究发现一些预防方法可能用以预防某些FGR和死胎的发生。 3.4.1 阿司匹林的应用 2017年的一项系统分析回顾了45篇随机对照研究，包括20 909名妊娠妇女，研究结果发现：妊娠早期（＜16孕周）应用阿司匹林预防子痫前期和胎儿生长受限（OR 0.56，95%CI 0.44～0.70，P＜0.01）与剂量效应有关；而妊娠16周以后开始服用小剂量阿司匹林对降低子痫前期和胎儿生长受限（OR 0.95，95% CI 0.86～1.05，P=0.34）发生风险影响轻微或无影响，建议在有高危因素的妊娠妇女中，应从妊娠早期开始应用［18］。 3.4.2 低分子肝素（LMWH）应用 低分子肝素抗凝治疗可以改善血栓形成倾向引起的胎盘缺血。对于无血栓形成倾向的高危孕妇预防FGR，目前尚无充分证据支持其预防效果。2016年的一项系统回顾结果显示，在无血栓形成倾向的孕妇中预防性应用LMWH，FGR 发生风险降低（RR 0.409，95%CI 0.195～0.932），但仍需进一步研究证实［19］。并且目前缺乏有关不良反应及新生儿长期预后方面的证据支持。 3.4.3 其他 另外，改善生活习惯、戒烟戒酒、保证充足休息、均衡增加营养摄入、避免过度紧张劳累等也是FGR的重要预防措施。
4 FGR的监测与终止妊娠时机 严格按诊断标准诊断FGR时，实际胎儿生长发育不足状况已经非常严重，死胎发生风险明显增加。有效监测胎儿宫内安危，适时分娩，是降低FGR相关死胎发生的关键。 4.1 寻找病因与发病危险因素 FGR诊断后应立即查找可能的病因与发病危险因素。首先应当排查胎儿是否存在严重畸形、染色体异常及其他严重病变（如弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、梅毒及HIV感染），仔细与孕妇及家人讨论以决定是否继续妊娠。根据对危险因素的筛查结果做相应处理。此外应警惕FGR的出现可能是子痫前期、HELLP综合征等产科严重并发症的首发临床表现，应严密进行相关监测以鉴别诊断［16-17］。病因查找最为关键，使治疗可以有的放矢。 4.2 胎心监测 虽然目前尚无明确证据证实产前胎儿电子监护可降低FGR的死胎发生率，但是严密的胎心监测仍是FGR胎儿监测的必要手段。具体频率应当根据病情严重程度决定，必要时可每日3～4次甚至更多次数。24 h连续胎心监护可观察24 h甚至更长时间内的胎心率变化，为FGR的胎儿监测提供了新的方法，在应用方面还需个性化选择。而胎心电子监护与超声结合有益于临床的病情评估和判断。 4.3 超声监测 超声检查是FGR胎儿诊断和监测的重要手段之一，监测内容除胎儿生长发育情况外，还包括脐动脉、胎儿大脑中动脉、胎儿静脉导管血流的监测，以及胎盘形态、羊水量、胎儿生物物理评分的监测等。具体监测频率应当根据病情决定，间隔时间可为7～14 d，病情变化时可随时监测。 4.3.1 脐动脉血流 监测指标包括最大峰值血流速度/舒张末期血流速度（S/D）、阻力指数（RI）和搏动指数（PI）。FGR胎儿脐动脉血流异常比率明显增加。当脐动脉多普勒结果正常时，可每1～2周复查，严重的FGR需适当增加监测频率。脐动脉血流指数异常（如搏动指数或阻力指数＞孕龄平均值2个标准差）时，若舒张末期血流存在，可每周监测2次；若舒张末期血流消失或反向，需每日监测［20］。 4.3.2 大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）血流 包括MCA峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、PI或RI/脐动脉PI（大脑-胎盘血流比），MCA-PSV升高、大脑-胎盘血流比降低反映了 “大脑保护效应”，是FGR胎儿宫内缺氧的早期表现。在未足月的尤其是32孕周之前的FGR胎儿中，MCA多普勒预测酸中毒和不良结局的准确性有限；足月FGR胎儿脐动脉血流正常而胎儿大脑中动脉血流异常（PI＜第5百分位数）可提示为胎儿酸中毒，应积极分娩。 4.3.3 静脉导管（ductus venous，DV）血流 静脉导管直接反映胎儿右心房的压力，预测胎儿酸中毒和不良结局效用有限，可用于未足月FGR胎儿脐带血流异常的监测，若FGR胎儿静脉导管多普勒在心房收缩时血流速度消失或反向，1周内胎死宫内的风险显著增加，应积极终止妊娠。 4.3.4 生物物理评分（biophysical profile，BPP） 包括胎心无应激试验、呼吸样运动、胎动、肌张力，以及羊水量的测定，每项2分，共10分，与围产儿脐动脉血气低pH值及死亡有关。但在未足月FGR胎儿中此评分效用有限，不推荐用于未足月胎儿。每次评分耗时约20～30 min，工作量之大使得临床超声医师往往不堪重负而常不愿开展此项目，起始可以选择性的适当简化检查内容或缩短检查时间以了解胎儿宫内状况为主。 4.4 适时终止妊娠 监测胎儿出现异常时及时终止妊娠，或在妊娠足月后适时终止妊娠，是预防FGR发生死胎的最后环节。FGR终止妊娠的时机和分娩方式，必须结合FGR的病因、孕周（妊娠34周前需要糖皮质激素促胎肺成熟治疗）、监测指标情况（包括胎儿体重、各项血流指标、胎动、胎儿肌张力、羊水量、胎心监护等）、当地新生儿重症监护的技术水平，以及患者和家人意愿等综合进行考虑。 4.4.1 分娩时机 对于FGR的多普勒监测结果和其他产前监测结果均异常者，积极终止妊娠并无异议，单项或单次监测异常不能成为终止妊娠的惟一指征。 有指南推荐：如果FGR在妊娠32周之前出现脐动脉舒张末期血流消失或反向且合并静脉导管多普勒异常，当胎儿可以存活并完成糖皮质激素治疗后，建议终止妊娠，但必须慎重决定分娩方式；如果MCA多普勒检查不正常，建议不超过妊娠37周分娩；32孕周后发现的FGR，伴有脐带血流异常时不超过妊娠37周分娩；如果32孕周后发现的FGR，伴脐带血流正常，应由经验丰富的医师慎重选择分娩时机和方式［3］。事实上，综合分析FGR病因和病情是做出临床决策的必要因素，复杂情形的多方面因素分析至关重要。 4.4.2 分娩方式 也需结合胎儿和母体状况及患者意愿综合考虑：胎儿或母体存在危险需立即分娩者应及时剖宫产，避免延误抢救时机；引产及阴道试产时应加强母儿监测，警惕死胎等严重并发症的发生。 总之，FGR是胎死宫内的重要原因之一，但引发FGR的原因复杂多样。虽然最终导致胎死宫内的结果多是由于胎儿正常发育受阻和生理代谢受损或供氧机制障碍发生了酸中毒和缺氧，但针对各种FGR病因发生发展的早期干预是防患胎死宫内的临床关键。
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