【中国实用妇科与产科杂志微信专栏】之515 死胎原因分析及管理对策探讨

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本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》

2020年5月 第36卷 第5期

作者姓名：白桂芹，李霞，王慰敏

作者单位：西安交通大学第一附属医院妇产科，陕西西安710061

基金项目：国家自然科学基金面上项目（81771615）；陕西省创新人才推进计划-科技创新团队（807173302096）

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摘要：死胎是妊娠最严重的并发症之一。文章总结死胎的危险因素、病因、管理及再次妊娠的对策。强调死胎管理中查找死胎原因的重要性，建议应尽可能对所有病例进行尸体解剖、胎盘病检及基因检测。以期更有针对性的指导后续妊娠。

关键词：死胎；病因；管理

目前全球对死胎的定义不同。世界卫生组织（WHO）对死胎的定义为≥28周或出生体重≥1000g的胎死宫内［1］。美国妇产科医师协会（ACOG）规定死胎诊断为满20周妊娠或在不知道胎龄的情况下出生体重≥350g胎死宫内［2］；我国认为妊娠 20 周后胎儿在子宫内死亡称为死胎 （stillbirth or fetal death）［3］。死胎包括了临产前胎死宫内和分娩过程的死亡，只要是出生的胎儿没有生命迹象，就统称死胎。

由于死胎的定义不一致及各个国家、地区经济、医疗水平不同，不同地区的死胎发生率报道不一。在过去的20年里，美国死胎率一直相对稳定约0.6%［4-5］。相比之下，婴儿死亡率同期下降了30%以上。因此，胎儿死亡仍然是一个重要而研究不足的问题，胎儿死亡目前占所有围产期死亡的近50%［3］。在高收入国家死胎发生率是0.5%［6］。Chen等［7］在Lancet上发表的关于中国局部地区死胎的发生率为4.16%，而Zhu等［8］统计中国≥28周的死胎发生率为0.88%。

01

死胎的危险因素及病因

1.1   死胎的危险因素   在发达国家，死胎最常见的危险因素是非西班牙裔黑人种族（死胎率1.053%），除此之外，初产妇、高龄、肥胖、既往糖尿病、慢性高血压、吸烟、饮酒、使用辅助生殖技术妊娠、多胎妊娠、未婚及既往死胎病史也是死胎的危险因素［3，9-10］。

1.1.1   年龄   Fretts等［11］认为，35岁后产妇年龄增加与胎儿死亡风险增加有关。≥40岁孕妇死胎风险更高。高龄是死胎的独立危险因素［12-13］。

1.1.2   肥胖妇女    研究表明，产妇肥胖者（体重指数≥30）的胎儿死亡风险增加1倍。肥胖是死胎的独立危险因素［14］。

1.1.3   既往产科病史    有过死胎病史的女性再次发生的风险更高［15］。与有1次或2次生育的妇女相比，初产妇及有3次以上妊娠的经产妇死胎率更高［16］。既往有不良妊娠结局的女性，如早产、胎儿生长受限（FGR）或子痫前期，在随后的妊娠中死胎的风险增加［17］。

       慢性高血压和孕前糖尿病与死胎发生有交互作用，而且同时患有这两种疾病的妇女死胎风险更高［18］。系统性红斑狼疮、肾脏疾病、失控的甲状腺疾病和妊娠期胆汁淤积症都与死胎有关。上述疾病的控制和妊娠期管理也是过去半个世纪死胎发生率改善的最主要原因。

1.1.4   多胎妊娠    双胎的死胎发生率约是单胎的2.5倍（1.407% vs. 0.565%）［19］。≥3胎妊娠死胎发生率比单胎妊娠高4倍（3.053%）［20］。而且随着胎龄的增加死胎风险增加。导致多胎妊娠死胎的原因为双胎输血综合征（TTTS）、非整倍体、胎儿发育异常和FGR等［19-20］。

1.1.5   抗磷脂综合征（APS）    APS是一种自身免疫性疾病，与死胎密切相关［21］。APS的临床标准之一是死胎病史，两种最具特征性的抗磷脂抗体是狼疮抗凝剂和抗心磷脂抗体。血栓形成症是否与胎儿死亡有关，目前观点不一致。目前多认为遗传性血栓形成与死胎无关。

1.1.6   暴露    吸烟是最常见的与胎儿死亡有关的暴露，风险通常是不吸烟者的1.5倍。妊娠期间吸烟死胎风险存在明显的剂量-反应效应，尤其是妊娠前3个月吸烟与死胎风险增加更明显［22］。此外，毒品、乙醇、药物滥用和环境毒素（如杀虫剂或辐射）等与胎儿死亡有关。

1.2   死胎的病因    导致胎儿死亡的原因很多［23-25］，包括FGR/胎盘功能不全（约占30%）、胎儿结构/染色体异常（约占19%）、胎儿感染（约占13%）、胎盘早剥（约占10%）和脐带并发症（约占7%），10%～15%为不明原因死胎［24，26-27］。

1.2.1   FGR与胎盘功能不全

1.2.1.1   FGR    有学者对死胎的检查中发现，约50%死胎体重小于相同胎龄的第10个百分位数（尤其小于第3个百分位数），提示FGR是导致死胎的重要原因［28］。同时发现，体重低于第2.5个百分位数死胎风险最大［29］。FGR分为独立性FGR和母体合并症状态的FGR，其发生死胎的病因和处理方案不同。FGR本身不仅是一种诊断，而且也可能是导致胎儿死亡的各种其他情况的征兆或线索。多普勒血流速度、羊水量的变化及脐动脉血流等检测可能有助于区分哪些FGR有胎儿死亡的风险。

1.2.1.2   胎盘功能不全    胎盘异常如感染、血栓形成和血管异常等，导致胎盘功能不全和FGR。胎盘检查发现母体面胎盘的血管灌注不良，包括多个或大型胎盘梗死，远端绒毛发育不全，加速绒毛成熟和蜕膜动脉病，胎儿面血管灌注不良包括胎儿血管血栓形成，无血管的绒毛和广泛的内部纤维蛋白沉积，延迟绒毛成熟或绒毛病因不明。

       胎盘的基因异常也会导致部分胎儿死亡，限制性胎盘嵌合体是指在胎儿正常核型的背景下，某些胎盘组织中存在异常染色体［30］。其会导致胎盘发育和功能异常，并与胎儿死亡和FGR有关。

1.2.2   胎儿结构/染色体异常    研究最好的胎儿死亡的遗传原因是染色体异常，包括非整倍体和结构异常（缺失、重复和易位），占死胎病例的6%～17%［23］。产前超声检查或尸检发现胎儿畸形或FGR的胎儿中，非整倍体发生率为20%～25%［31］，但大多数都会有正常的核型。与死胎相关的最常见的核型异常是X单体、21-三体、18-三体和13-三体［32］。核型分析低估了基因异常对死胎的影响，因为在高达50%的核型分析中，细胞培养失败［33］。同时有遗漏掉染色体结构异常的情况。

       在没有胎儿畸形的情况下，单基因疾病，如常染色体隐性遗传病，包括糖原储存疾病、其他代谢疾病和血红蛋白疾病，可能会导致胎儿死亡。X连锁疾病可能会导致男性胎儿死亡。另外染色体“微缺失”、“微重复”也会导致极小部分死胎。

1.2.3   胎儿感染    在发达国家，10%～20%的死胎与感染有关，而在发展中国家感染的比例高于发达国家［28］。在胎儿组织炎症和感染的组织学证据呈阳性的情况下，才可以确认感染是死胎的原因。

1.2.3.1   病毒性感染    研究表明，与死胎相关的病毒感染包括巨细胞病毒、细小病毒和寨卡病毒等［34］。细小病毒B19通过胎儿贫血导致水肿、直接心肌毒性等从而导致胎儿死亡；巨细胞病毒感染引起胎儿死亡较罕见。柯萨奇病毒（A和B）和寨卡病毒也会导致胎儿死亡。

       妊娠期流感大流行后胎儿死亡的风险在整个妊娠期都维持较高水平。妊娠早期的胎儿死亡风险增加了2倍多，常规的季节性流感不增加胎儿死亡风险［35］。

1.2.3.2   细菌等感染    细菌感染通常被认为是一些胎儿在整个妊娠期间死亡的原因。与胎儿死亡相关的细菌感染（如B族链球菌、大肠杆菌）是通过从下生殖道上升到蜕膜和绒毛膜，偶尔还会进入羊水到达胎儿，导致胎儿感染和死亡。而单核细胞增多性李斯特菌或梅毒等通过血液传播到达胎儿引起死胎。

1.2.4   胎盘早剥    胎盘早剥可引起胎盘后血肿，同时合并阴道流血、腹痛等临床表现，是非常明确的死胎原因。另外，血流动力学上显著的母胎输血是一种罕见的死胎原因［36］，但需要结合尸检确认胎儿贫血和缺氧。

1.2.5   脐带并发症    许多胎儿死亡，都归因于脐带并发症，被认为是由于脐带闭塞造成的胎儿死亡。占死胎原因的7%～10%［28］。脐带并发症包括真结和缠结、长度异常（＜30cm或＞70cm）或缠绕（≤0.1线圈/cm或≥0.3线圈/cm）、狭窄和异常插入位置、脐带血栓、绒状脐带插入或前置血管等。强调诊断脐带异常导致死亡原因的标准应严格，并且做此诊断应谨慎。需要证明脐带闭塞、胎儿窘迫和排除其他原因才能确认诊断［28］。

1.2.6   不明原因死胎    在关于死胎的研究中，即使经过广泛的评估，许多病例也无法解释。妊娠晚期的不明原因死胎比妊娠早期更多。

       由此可见，导致死胎的原因复杂，但＜28周的死胎发生率明显高于其他孕周。其多与胎儿畸形、胎盘功能不全相关［37-38］。≥28周的死胎多与FGR、脐带并发症相关［39］。≥37周死胎的主要原因为脐带因素、产程异常及部分不明原因；分娩过程的死胎主要与临床监护、处置不当有关。

02

死胎的管理

目前，对死胎的预测及诊断主要依赖超声检查。死胎一旦诊断，尽快终止妊娠是临床共识，分娩方式应依据死胎发生的孕周及孕妇情况个性化选择。

       查找死胎病因是死胎管理的重要内容［3，7］。调查胎儿死亡潜在原因的价值怎么强调都不为过。在死胎原因的检查中最有效的是胎盘病理学检查、标准的尸检方案、基因检测和抗磷脂抗体检测［40-41］。我们建议应有训练有素的病理学家、内科学家参与，结合X线、超声或磁共振检查提高诊断率。

2.1   围产期尸检    我们强调所有病例均应该提供胎儿尸检，是确定死因最有价值的诊断检测。尸检可以识别FGR、畸形和代谢异常等内在异常，也包括缺氧和感染在内的外在问题。但目前关于尸检总体表现和其对之后妊娠影响的证据很少［42］。在26%～51%的死胎病例中提供影响咨询和复发风险的新信息，而且尸检率通常低于50%［43］，影响了死胎病因的判断。如果家属对尸检不接受，超声及磁共振检查可能会提供有价值的信息。全身X光片可能显示骨骼异常或其他畸形。

2.2   胎盘病理检查    胎盘评估是尸检之外最有价值的检查。胎盘的大体和组织学检查，不仅会发现诸如早剥、脐带血栓、帆状脐带插入和前置血管等情况，而且还与感染、贫血和缺氧形成等有关。对胎盘血管系统和胎膜的检查在多胎妊娠发生的死胎中有重要意义。通常患者很少反对这项手术及检测。我们建议对胎盘也进行核型分析或基因检测亦能获取有用的信息。

2.3   基因或细胞遗传学检测   建议所有死胎病例均检测。

2.3.1   核型分析    用于死胎组织检测时，传统的核型分析有3个主要缺点：标本取材要求高，检测周期长（3～4周）；需要存活的胎儿细胞、因组织浸渍和母体细胞污染常导致培养失败［44］；与替代技术相比，染色体条带不佳、分辨率低（＞10Mb）。

       羊水是核型分析的首选组织来源，成功率高。产前羊水和胎盘活检的成功率比产后胎儿血液和胎儿皮肤活检的成功率更高［45］；而在分娩后任何组织的结果都不佳。

2.3.2   多重荧光定量PCR（QF-PCR）、荧光原位杂交等快速检测    作为快速检测技术，具有无需细胞培养、检测周期短、通量高、分辨率高等优势。不足之处是检测位点有限，一般仅能靶向性检测 13、16、18、21、22、X和Y等非整倍体，无法进行全基因组检测，对靶点之外的染色体异常易造成漏诊，临床应用价值有限。

2.3.3   染色体微阵列分析（CMA）    死胎的CMA检测可能是克服传统核型分析在检测成功率和诊断率方面局限性的一种选择。具有样本取材少、无需细胞培养、不受胎儿组织物活性的影响［45-46］、分辨率高（核型的10～1000倍）、高通量、检测时间短（3 d）、自动化程度高等优势，1次实验即可在全基因组层面检测多种染色体异常，除了可检测染色体数目及大片段结构异常外，还可有效发现常规核型分析难以识别的亚显微拷贝数变异（CNV）、纯合区域（AOH）、低比例嵌合等优点。CMA检测不仅对不明原因、结构异常及FGR相关的死胎有诊断价值［47］，而且对结构正常死胎染色体和亚显微异常检出率达2.2%［45］。Harper等［48］对胎儿畸形的产前细胞遗传学技术进行了分析，认为单独应用CMA是最有效的策略。美国母胎医学会（SMFM）建议对死亡胎儿应进行CMA检测［49］。2014年我国专家共识提出：对于死胎的遗传学分析建议对胎儿组织进行CMA检测［50］。

       CMA检测局限性有以下3方面：CMA无法检出染色体平衡性重排（如平衡易位、倒位、平衡的插入等）、点突变，只能检测 10%以上的嵌合体［51］。幸运的是平衡易位通常不会导致死胎；CMA检测不到四倍体这种罕见的情况；CMA结果的信息量大，需要判断CNV的性质包括致病性CNV，良性CNV或临床意义不明的CNV，很多检测结果仍不能被很好地解释。全外显子组测序或全基因组测序可能是死胎检查的发展方向。

2.4   产妇的评估    对产妇的评估也尤为重要，应获得详尽的孕产史，为进一步管理及查找死胎的病因提供线索［3］。若患者既往有胎盘功能不良或反复死胎病史者应加测狼疮抗凝剂和抗心磷脂抗体［52］。询问病史和体格检查能明确FGR 的高危因素。

03

再次妊娠的管理

目前，对于有死胎史妇女再次妊娠的管理，孕前咨询、产前监测和情绪支持是再次妊娠管理的支柱。进一步降低胎儿病死率还有相当大的空间。

3.1   有明确原因死胎史的患者   监测及诊疗相对明确，将可改变的危险因素造成的死胎风险降至最低。

3.1.1   对患有糖尿病、高血压、系统性红斑狼疮、红细胞同种异体免疫和APS等合并症的妇女    孕前、产前相应地治疗可以改善其再次妊娠的结局。

3.1.2   对有子痫前期、FGR、胎盘早剥等并发症高危因素的妇女    再次妊娠孕前及产前应采取早预防、及时治疗和加强监护等措施，尽量减少危险因素如肥胖、吸烟、饮酒等影响，有助于降低死胎发生率。

3.1.3   已确认遗传疾病的家庭   进行生殖选择方面的咨询包括产前和植入前的遗传学诊断。

3.1.4   多胎妊娠    对多胎妊娠管理，重视染色体和基因等筛查，加强超声筛查胎儿结构及胎儿大脑中动脉血流和静脉导管血流的监测。严格根据指南规范筛查、诊治相关并发症如TTTS等。

3.2   有不明原因死胎史的患者   再次妊娠管理的数据很少，在对这类患者进行孕前咨询、产前监测及管理时，几乎没有资料来指导临床医生。

3.2.1   产前监测    对≥32孕周尤其是≥37孕周死胎病史者，建议在32周开始每周1～2次产前监测。32孕周以前发生的死胎，产前监测考虑个体化。加强产前监测、分娩干预和终止妊娠的措施非常重要，尽量减少“可避免死胎”的发生［53］。

3.2.2   评估胎盘功能的监测指标   最常用的监测方法是胎动计数、无应力试验（NST）、多普勒测速仪及羊水指数。最常见的胎儿血流监测指标为：脐动脉（UA）、大脑中动脉（MCA）和静脉导管（DV）。使用脐动脉多普勒血流参数识别不同程度的胎盘功能，可以减少死胎的发生率［54］。MCA异常是胎儿宫内缺氧的一个标志，FGR 伴MCA 的搏动指数异常是胎儿窘迫的重要标志。DV是最强的预测早发型FGR 胎儿死亡短期风险的单个多普勒参数。DV是胎儿运输富含氧量血流的重要通道，其波形异常与脐带血pH值下降相关［41］。

       总之，造成死胎的原因纷繁复杂，且多为多因素联合作用的结果。因此，我们应该重视死胎的高危因素及病因，做到早识别早预防。强调死胎管理中病因的查找，建议尽可能对所有病例进行尸体解剖、胎盘病检及基因检测等。目前认为，CMA是遗传学分析最有效的方法。对有明确原因死胎史者再次妊娠，监测及诊疗相对明确，将可改变的危险因素造成的死胎风险降至最低。对不明原因死胎史的再次妊娠，除更严密孕前咨询和孕期监护外，适时引产或剖宫产终止妊娠在有效减少死胎发生中可能起一定的作用。

参考文献 略