01前言RAS/RAF/MEK/ERK信号通路参与了细胞凋亡, 细胞周期进行, 细胞迁移、分化、代谢和细胞增殖等众多过程的调节。由于基因突变或扩增等原因，该信号通路（图1）几乎在所有癌症中都会发生异常调节，过度激活后会促进肿瘤细胞的生长、存活和代谢。 图1：Ras/Raf/MEK/ERK信号通路 02MEK抑制剂抑制MEK的活性，对抑制MAPK信号通路异常（RAS和BRAF突变）肿瘤的生长来说是一种有效策略。MEK抑制剂不仅可下调MEK的自身活性, 还可阻断异常活化的RAS和RAF，很多MEK抑制剂都是选择性的针对MEK1或MEK2。 小分子MEK抑制剂PD98059或U0126与BRAF抑制剂索拉非尼（Sorafenib）联用治疗晚期黑色素瘤患者产生很好的疗效；司美替尼（Selumetinib）和曲美替尼（Trametinib）对非小细胞肺癌有一定疗效；曲美替尼等药物与达拉非尼（Dabrafenib）联用可用于治疗黑色素瘤。辉瑞的CI-1040/PD-184352是最早（2000年）进入临床试验的MEK抑制剂。该抑制剂初期的试验结果鼓舞人心，使其顺利进展到临床Ⅱ期，主要针对各种增生性疾病如小细胞肺癌、胰腺癌、结肠癌和乳腺癌，但是由于CI-1040在体内半衰期较短, 生物利用度也较低，最终在临床Ⅱ期研究中由于缺乏有效性导致失败。CI-1040为下一代MEK抑制剂的研发和改良奠定了坚实的基础。 在过去的15年里，MEK抑制剂在癌症研究中引起了广泛的关注。一些新分子（图2）对增生性疾病显示了良好活性，并且分别进入到临床试验的各个阶段。目前全球范围内在研的MEK抑制剂有72个，其中无发展报告和终止的药物为37个，处在临床Ⅰ期的药物有4个，临床Ⅱ期的药物有6个，临床Ⅲ期和预注册阶段的各1个，而批准上市的药物只有2个（图3），分别是葛兰素史克的曲美替尼和罗氏的Cobimetinib。表1列出了目前处在临床Ⅰ期及以上研发阶段的药物信息，在这14个药物中有5个是联合用药，阿斯利康、诺华、默克等大型跨国制药企业的研发管线中都有MEK抑制剂的身影。 图2：具有潜在的MEK抑制活性的化合物的结构 图3：全球在研MEK抑制剂的研发阶段 表1：处于临床Ⅰ期及以上的MEK抑制剂 参考资料 1、MEK inhibitors in oncology: a patent review (2015-Present), EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, 2017, 27(8), 887-906. 2、Cortellis数据库（检索日期：2017-08-21） |
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