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高尿酸血症(Hyperuricemia)是指人体血液中溶解的尿酸盐浓度升高超过正常水平，临床上表现为相关的病理生理变化。大部分高尿酸血症可无临床症状，部分患者有痛风性关节炎反复发作。近年流行病学研究显示，高尿酸血症与高血压、冠心病等心血管疾病和不良事件发生密切相关，成为心血管疾病独立危险因素。
尿酸的来源：尿酸嘌呤代谢的终末产物
人体尿酸来源有两条途径：
> 内源性：由体内核蛋白分解代谢产生，约占总量80%
> 外源性：由摄入的富含嘌呤食物分解代谢产生，约占20%
尿酸排泄：主要经肠道(1/3)、肾脏(2/3)排泄。（见图1）
图1 尿酸的生成与排泄
溶解状态的尿酸，作为活性氧包括由氧和超氧化氮衍生的过氧亚硝酸盐的清除剂，对清除自由基有利。
▷尿酸是嘌呤代谢的终产物，嘌呤核苷酸是尿酸生成环节中最重要的中间产物。尿酸代谢中的嘌呤核苷酸包括：鸟嘌呤核苷酸、次黄嘌呤核苷酸和腺嘌呤核苷酸。
合成有两条途径：
o 利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，合成嘌呤核苷酸的过程，称为从头合成途径，是体内的主要合成途径（见图2）。
图2 尿酸从头合成途径
o 由核酸分解而来：利用体内游离嘌呤或嘌呤核苷，经简单反应过程生成嘌呤核苷酸的过程，称重新利用(或补救合成)途径（见图3）。在部分组织如脑、骨髓中只能通过此途径合成核苷酸。
图3 尿酸补救合成途径
维持稳定的尿酸水平有赖于尿酸生成与清除之间的平衡。即尿酸生成(内源性)、吸收(外源性)和排泄、分解过程之间的平衡。
尿酸生成：健康人每天产生尿酸约750mg，其中约80%为内源性生成，即自己体内代谢产生的；20%为富含嘌呤物质的食物中核苷酸产生(吸收)，即所谓“吃进来的”。体内尿酸池平均约1200mg，其中约60%参与代谢（见图1）。
尿酸的排出：正常人平均每天排出尿酸约500-1000mg，其中约2/3经肾脏排泄,1/3在肠道内经细菌分解排出。
根据血尿酸水平和尿中尿酸排泄情况分为以下三型：
尿酸排泄不良型：尿酸排泄<0.48mg·kg-1·h-1，尿酸清除率<6.2 ml/min。 尿酸生成过多型：尿酸排泄>0.51 mg·kg-1·h-1，尿酸清除率≥6.2 ml/min。 混合型：尿酸排泄>0.51mg·kg-1·h-1，尿酸清除率<6.2 ml/min。
注：尿酸清除率(Cua)=尿尿酸x每分钟尿量／血尿酸
影响尿酸生理代谢因素：导致尿酸水平升高的主要机制是生成增多而排出减少，即尿素生理代谢出现了失衡。
o 内源性生成增加：
蛋白摄入过多：高蛋白饮食除了含有高嘌呤外，还含有丰富的氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺等。避免摄入高蛋饮食，特别要避免富有甘氨酸、谷氨酰胺等氨基酸，因为它们可以加速转化为尿酸（见图1）。
果糖摄入过多：大量碳水化合物和果糖摄入，引起甘油三酯合成增加的同时，产生大量尿酸，果糖诱导的尿酸生成引起线粒体氧化应激，刺激脂肪蓄积而不依赖于过量的热量摄入（见图4）。应尽量少食蔗糖或甜菜糖，因为它们分解代谢后一半成为果糖，而果糖能增加尿酸生成，蜂蜜含果糖亦较高，不宜食用。
图4 果糖代谢生成甘油三酯及尿酸途径
▪ 与嘌呤代谢有关的酶活性异常
▷ 酶的数量增多或活性过高：
√ PRPP合成酶活性增高：此酶能促进核酸和嘌呤碱的合成，使尿酸生成增多。
√ 黄嘌呤氧化酶(XO)活性增高：此酶可加速次黄嘌呤氧化成黄嘌呤，进而加速黄嘌呤生成尿酸。XO活性增高，系由于继发性肝脏内酶诱导作用所致，并非先天缺陷。 √ 谷胱甘肽还原酶过多：此酶过多可催化还原型磷酸烟 酰胺腺嘌呤二核苷酸(IVADPH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)，变成烟酰胺腺嘌呤二苷酸磷酸(NADP)和还原型谷胱甘肽(GSH)。NADP为磷酸戊糖环路的辅酶，过多时可促进磷酸戊糖环路，从而使5-磷酸核糖合成增多，由此导致磷酸核糖焦磷酸(PRPP)增多，尿酸产生增多。
▷ 酶活性降低或缺乏：
√ 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺乏：此酶能促使次黄嘌呤转换成次黄嘌呤核苷酸、鸟嘌呤转换成鸟苷酸，当HGPRT缺乏时，PRPP消耗减少， PRPP积累，因而使尿酸生成增多。
√ 葡萄糖-6-磷酸酶缺乏：可引起Ⅰ型糖原累积症。6-磷 酸葡萄糖不能变为葡萄糖，代谢转向磷酸葡萄糖酸，部分再转变为5-磷酸核糖。
√ 谷氨酰胺酶缺乏：该酶缺乏，使谷氨酰胺分解减少，谷氨酰胺贮积，合成嘌呤碱的基质增多。
√ 谷氨酸脱氢酶活性低下：可使谷氨酸脱氢生成α-酮戊二酸减少，而转向谷氨酰胺增多，使嘌呤及尿酸合成增多。
图5 尿酸的肾脏排泄
o 与尿酸排泄异常相关基因 尿调节素基因：肾小管排泄尿酸降低； 尿酸盐转运蛋白1（URAT1）：肾脏特有的尿酸盐转运蛋白，参与肾近曲小管对尿酸重吸收，可能成为潜力药物靶点。近端小管上皮细胞腔侧和基底外侧膜的转运蛋白负责尿 酸的分泌和重吸收，作为表达在肾脏刷状缘上的尿酸转运蛋白（URAT1）对于尿酸重吸收起着至关重要的作用。管腔内 的尿酸通过URAT1与细胞内阴离子，如乳酸盐和烟酸盐交换进行重吸收。编码序列发生突变或表达异常，会导致高尿酸血症的发生。 人尿酸盐转运蛋白：参与肾近曲小管对尿酸的分泌； 有机阴离子转运蛋白1：参与尿酸运输，与管周细胞对尿酸 盐的摄取有关。
o 尿酸排泄减少：
▪ 肾脏病变：急、慢性肾衰，肾小球病变导致尿酸滤过减少或肾小管病变导致的尿酸分泌减少，如多囊肾和铅中毒等；
▪ 药物：如噻嗪类利尿剂、阿司匹林、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和环孢素等可导致肾小管对尿酸的分泌减少或重吸收增加；
▪ 慢性疾病：酸碱代谢失衡(常见的有乳酸酸中毒、糖尿病酮症或饥饿性酮症)、内分泌疾病(如甲状腺功能减退症、甲状旁腺功能亢进症等)酮症酸中毒、乳酸酸中毒可竞爭性抑制 肾小管尿酸分泌。
▪ 饮酒对尿酸影响：饮酒易使体内乳酸堆积，乳酸对尿酸的排泄有竞争性抑制作用。大量饮酒，亦可使血清尿酸含量明显升高，诱使痛风发作。慢性少量饮酒，会刺激嘌呤合成增加，升高血清和尿液尿酸水平。乙醇在肝脏中转化为乙醛，肝脏中代谢的乙醛在过量形成时会产生毒性。乙醛增加 NADH/ NAD比率，NADH过量引起乳酸水平增加，乳酸盐和 尿酸在小管中竞争排泄，因此导致尿酸增加。
▪ 缺氧导致乳酸堆积：乳酸盐和尿酸在小管中竞争排泄，因此导致尿酸增加，慢性缺氧如睡眠呼吸暂停时，体内乳酸增加，也会导致尿酸增多。
高尿酸血症危害：（见图6）
图6 高尿酸血症的危害
痛风/关节损害：尿酸（UA）是一种弱酸、超过溶解度的UA盐析出针状结晶，特别易于沉积在温度较低的远侧端肢体和酸度较高的组织主要侵犯部位是关节的滑膜囊、关节软骨及皮下软组织等。关节腔中的尿酸盐结晶被吞噬细胞、白细胞吞噬后，可破坏细胞的溶酶体等细胞器，释放出蛋白水解酶、激肽、组胺、趋化因子等物质，引起局部血管扩张和渗透性增加，血浆渗出，白细胞集聚等炎症反应，组织被溶解侵蚀。表现为急性痛风性关节炎。多次复发可造成骨质穿凿状破坏，结缔组织增生，形成骨性肿大，活动障碍，畸形和局部骨质疏松。大量尿酸盐沉积于软组织成为结节状硬结，称为痛风石。
高血压：有报道提示，血压不同的各组间高尿酸血症发生率有显著性差异(P<0.01)，随着血压升高，高尿酸血症的发生率增高，其中正常高值血压组的高尿酸血症的发生率是理想血压组的4倍，高血压组是理想血压组的5.6倍。但是，高尿酸血症导致高血压的病理生理 基础尚未明了。有报道认为血尿酸浓度增高与原发性高血压患者血管阻力增高呈正相关，而与肾血流量呈负相关，这也是原发性高血压患者肾脏受损的早期表现。研究发现高尿酸晶体可以促进血小板活化、粘附，血小板快速释放ATP、ADP、5-羟色胺，继以较慢释放全部内含物及启动血凝过程。此外，尿酸还可沉积于小动脉壁，损伤血管内皮细胞，降低内皮NO释放，导致血管内皮细胞功能紊乱及血管平滑肌细胞增殖，加速血管病变和糖耐量异常的发生和发展。
糖耐量异常和糖尿病：高尿酸血症可加速2型糖尿病患者肾脏病变的发生和发展，且血尿酸水平升高是2型糖尿病患者中风的前兆，这些都提示高尿酸血症与糖尿病及其并发症的发生发展有一定关联。研究认为高尿酸血症是高胰岛素血症的一个方面，它是一个与胰岛素抵抗密切相关的独立因子，甚至可以作为一种评价胰岛素抵抗的标志物。因此高尿酸血症在代谢综合征的演变与进展中发挥着重要作用，尤其是在合并糖尿病时，更加重了各种代谢紊乱，促进了糖尿病并发症的发生和发展（见图7）。
图7 高尿酸血症与胰岛素受损机制
动脉粥样硬化及冠心病：有研究认为血尿酸的升高与冠心病的发生可能主要是通过甘油三酯的代谢介导的。高尿酸血症是冠心病的独立危险因素，并加重冠心病不良预后。血尿酸>381μmol/L患者心肌梗死死亡率风险比为1.87(P<0.05)。
脑血管疾病：国内外大量临床资料证实，高尿酸血症可能是急性脑梗死危险因子。高尿酸血症导致脑血管病的机制可能包括：1.高尿酸水平与异常脂蛋白代谢和高血压等传统因素相互影响，促进包括颈动脉在内的动脉粥样硬化形成；2.尿酸盐结晶可引起炎症反应，从而通过炎症反应激活血小板和凝血过程；3.高尿酸血症可能会通过嘌呤代谢促进血栓形成 。
未完待续，请继续关注下期：《功能医学指导下高尿酸血症干预（下）——干预方案》
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