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作 者：王家莉 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科 王武庆 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院听觉言语 疾病学科上海市听觉医学临床中心 梅尼埃病是一种病因未明的复杂内耳疾病。随着遗传学的发展，梅尼埃病相关基因研究越来越受到重视，但仍没有研究能证明梅尼埃病与候选基因的确切关系。本文主要就HLA、MICA、KCNE、AQP、COCH、NFKB、MIF等基因的特征及与梅尼埃病的相关性进行综述。 梅尼埃病（Ménière’s disease,MD）是以耳蜗和前庭功能紊乱为特征，以波动性的感音神经性听力损失、反复发作的旋转性眩晕、耳鸣、耳胀闷感为临床症状的特发性内耳疾病。随着人类基因组计划及基因个体化治疗等的发展，MD基因学上的研究受到越来越多的关注。 1.1.1.MD与经典型HLA 人类组织相容性白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)是目前已知基因中多态性最高的基因复合体，在特异性免疫应答中起重要作用。HLA具有多态性、连锁不平衡及单体型的特点。大量研究表明HLA基因多态性与自身免疫性疾病的易感性有密切关系，据此，研究者们对HLA与MD的关系进行了研究。 早期研究分别对不同人群中MD患者的HLAⅠ、Ⅱ类基因进行分析，发现HLA-Cw*07、Cw*04、Cw* 0303、Cw*0602、B*13、B*27、B*39、B*44、DRB1*15、DRB1*1602等基因与MD有关，但没有其他研究能证实此观点的准确性。Lopez-Escamez等[3] 认为在南欧人群中HLA-DRB1*1101、DRB1*11可能增加累及双耳的MD的易感性，研究中将80个西班牙MD患者的HLA进行分型，发现在地中海地区HLA-DRB1*1101与累及双耳的MD相关[χ2=9.52,OR=3.65(95％CI,1.5～9.1),校正后P=0.029]。但这一观点未在加利西亚地区得到证实。Khorsandi等[4]研究发现HLA-Cw*04基因频率在病例组与对照组之间的差异有统计学意义（χ2 = 24.45,P =10-4,校正后P=0.0015,OR：20,95%CI (3.7-196.9)），其中MD组HLA-Cw*04的基因频率为40%，对照组为1%。尽管大量研究发现HLAⅠ、Ⅱ类基因与MD有关，但没有重复实验能够证实这一观点。其原因可能是选择偏倚、人群分层及样本数量过小等。 1.1.2. MD与MICA MHC-I类链相关基因A（Major Histocompatibility Complex Class I Chain-related gene A,MICA）是MHC基因表达的非经典型Ⅰ类分子，MICA并不直接提呈抗原，而是作为配体与某些免疫细胞如γδT细胞、 αβCD8+T细胞、NK细胞的NKG2D受体结合，激活NK细胞或调整T细胞的应答，从而参与免疫应答。多项研究表明MICA可能在自身免疫性疾病中扮演着重要角色。 Gazquez等对302名瑞士MD患者及420名健康对照组进行了分析，通过MICA与HLA连锁不平衡分析发现，在MICA*A5表型中，HLA-B*15基因频率在病例组与对照组中分别占5%与10%，推测MICA*A5-HLA-B35单体型可能是MD的一个保护因子，但未得到统计学上的支持。他们还对MD患者的听力损失进展时间进行统计分析，发现MICA*A4基因可能使听力损失速度减慢。 群体凝血因子C同源物（coagulation factor Chomolog,COCH，也作Coch-5B2）属于凝集因子C同族体，COCH基因可编码具有不同亚型的胞外蛋白质Cochlin，是内耳中细胞外基质蛋白的重要结构蛋白，约占内耳蛋白质的70%。Cochlin由一条信号肽、LCCL(FCH)膜体、两个vWFA结构域组成，其生物学功能尚不清楚。DFNA9(deafness,autosomal dominant 9)是一种常染色体显性非综合征性听力损失，其致病基因定位于14q12-13，COCH为其疾病相关基因。DNFA9临床症状与MD有许多相似之处，包括听力损失、眩晕、耳鸣、耳胀闷感。大量研究表明COCH基因与DNFA9有关，统计发现目前COCH中有19个错义突变与2个框内缺失突变会导致听力损失。但没有研究能证实COCH与MD的相关性。 Calzada等以3名MD患者及3名非MD患者的前庭终末器官为样本，通过实时聚合酶链反应(realtime RT-PCR)技术分析发现，与对照组相比MD组样本的cochlin蛋白mRNA的表达增加了36%，Cochlin蛋白免疫活动也显著增加。他们进一步通过定量免疫荧光分析后发现，MD患者中cochlin蛋白的过表达可能导致内耳稳态失调。虽然对COCH与MD的相关性进行大量研究，但未发现其明确关系。 电压门控钾离子通道由α亚单位与β亚单位等组成，电压门控钾离子通道KCNE家族（potassium voltage-gated channel subfamily E,KCNE，也作MinK相关肽）是其β亚单位家族的重要组成成分，包括KCNE1-5。电压门控钾离子通道广泛分布于心、肾、小肠、大肠等器官，在离子的跨膜转运及水的运输中至关重要。因此KCNE基因的突变及多态性对液体平衡、肌肉收缩、信号传导等生理过程有重要的意义。KCNE1与KCNE3在内耳中不同部位表达，可能对内耳中离子转运及水的运输有重要意义，推测KCNE与MD可能有关。 Doi等通过对63例MD患者KCNE1、KCNE3进行SNPs分析，发现KCNE1 112G/A导致编码氨基酸的Ser-Gly替换，且112G/A的频率在病例对照分析中差异具有统计学意义（χ2=40.01,P<0.01）。kcne3 198t/c的频率在两组中的差异也有统计学意义（χ2="12.80,P=0.0015），提出KCNE1" 112g/a与kcne3=""> AQP基因位于常染色体7p14，其编码的蛋白质是一组与水的跨膜运输有关的通道蛋白。目前AQP有13种亚型，AQP1-7、9分别表达于内耳的不同部位，且多集中在与内淋巴关系密切的部位。AQP在肾、眼、肺等器官的水调节代谢中有重要意义，推断内耳中AQP基因的改变可能引起内耳淋巴积水，从而引起MD。 Takeda等给鼠的内耳中注射水或血管加压素2受体拮抗剂OPC-31260，通过qPCR分析得出AQP2与β肌动蛋白（AQP2为目的基因的转录产物，β-肌动蛋白为对照基因的转录产物）mRNA水平的比值(MAQP2/Mβ-actin)，发现注射血管加压素2受体拮抗剂OPC-31260组MAQP2/Mβ-actin在耳蜗及淋巴囊中显著提高，推断内耳通过血管加压素-AQP2系统进行水平衡的调节，血管加压素2受体拮抗剂OPC-31260对MD的治疗可能有效。Nishimura等也同意此观点，他们认为血管加压素能增加水从外淋巴液向基底细胞的流动，形成内淋巴积液。有研究显示MD患者的血浆中血管加压素浓度及V2受体在内耳淋巴囊中的表达都升高。Maekawa等认为应激使得血管加压素分泌增加，激活了V2R-cAMP-PKA-AQP2途径，使淋巴囊上的AQP2活动增加，这一过程可能是MD发病的基础。通过动物实验，利用血管加压素成功诱发建立内淋巴积水的动物模型，进一步证明了血管加压素与内淋巴积水的关系。 Candreia等对34例MD患者AQP基因进行测序，发现AQP3 105G/C，但105G/C为同义突变，不引起氨基酸的改变。蜗管外侧壁上AQP5水通道可能是造成内淋巴分泌过量的部位，通过内耳中AQP4调节离子跨膜流动及AQP5调节水的跨膜运输可调节内耳稳态，但没有研究能证实这些观点。 |
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