学科交叉：偏头痛性眩晕的研究进展

jiangzhehan 2017-01-11

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偏头痛性眩晕(migrainous vertigo，MV)是一种偏头痛引起的眩晕疾病，作为一种眩晕门诊常见的独立的复发性眩晕疾病，近年来受到越来越多耳鼻咽喉科及神经内科医师的关注，认识MV对于眩晕的诊断、鉴别及治疗有重要意义。

MV的诊断标准

直至今日国际头痛病分类第2版(International Classification of Headache Disorders，ICHD-II)中仍没有MV相应的诊断标准，许多研究者基于ICHD-11分类的基本原则，在各自的研究中设定了不同的诊断标准，其中Neuhauser等设定的诊断标准因操作性强，已被广泛应用于MV的临床特征、流行病、基因、发病机制及治疗方面的研究，已有学者建议将其加入第3版的国际头痛病分类。Neuhauser等制定的诊断标准将MV分为确诊的偏头痛性眩晕及可能的偏头痛性眩晕两类。

1. 确诊的MV。①中度或重度发作性前庭症状，包括旋转性眩晕、其他自身或物体的运动错觉、位置性眩晕、头部运动耐受不良(由于头部活动诱发的不平衡感或自身、周围物体运动错觉)等；②符合国际头痛协会头痛分类委员会关于偏头痛的诊断标准；③至少2次眩晕发作且有下列之一的偏头痛症状：偏头痛性头痛、畏光、畏声、视觉或其他方面的先兆；④排除其他病因。

2. 可能的MV诊断标准。①至少1次中度以上的发作性前庭症状。②至少满足下列条件之一：按照国际头痛协会头痛分类委员会关于偏头痛诊断标准符合偏头痛；眩晕发作时出现偏头痛；偏头痛的诱发因素也可以诱发眩晕：特定的食物、睡眠差、激素改变；抗偏头痛治疗有效并除外其他疾病。

虽然头痛病史及偏头痛家族史对诊断非常重要，但大多数情况下眩晕的发生与头痛无明显联系，有时需要医师仔细追问有无头痛病史。同时在诊断和治疗中，睡眠和抑郁等精神心理因素也需给予充分考虑。

MV的发病机制

MV的发病机制还不十分明确，目前认为前庭中枢和前庭外周共同参与了MV的发病。许多学者在偏头痛病理生理认识的基础上，联合基因、细胞生物学、动物模型、临床试验等研究方法，提出了多种假说。

1. 皮质的扩散性抑制学说。皮质的扩散性抑制学说作为偏头痛先兆的假设机制，是指各种因素刺激大脑皮层后出现的从刺激部位向周围组织波浪式扩展的皮质电活动抑制，其扩散速度缓慢，到达区域出现局灶性神经症状与体征，能解释偏头痛发作的神经功能缺损。同理，当大脑皮质受到刺激后产生电活动抑制带，并扩散至前庭皮质(顶叶、岛叶)，使得与之联系的脑干前庭神经核产生去抑制作用，影响前庭信号的加工处理，出现前庭症状。然而，用皮质功能异常很难解释MV急性发作期的半规管轻瘫和复杂的位置性眼震。

2. 前庭中枢通路异常学说。近年来有大量学者利用功能影像学技术观察MV患者的脑干功能，试图探寻MV的发病机制。在此基础上有学者提出MV发源于中枢通路异常而非血管痉挛或皮质的扩散性抑制理念。脑干中传导来自三叉神经和颈根分布区域有害刺激的感觉神经通路不能被抑制，三叉神经尾核与前庭核之间存在广泛联系，同时前庭核投射到的中缝背核、中缝大核、蓝斑、外侧被盖区同样是激活偏头痛的重要路径，故中枢神经系统功能紊乱引发三叉神经尾核、孤束核与前庭核兴奋性增加，被认为是偏头痛与眩晕协同发作的机制。

3. 三叉神经血管神经递质学说。前庭神经下核、中核、外侧核和三叉神经核尾相互连接，是前庭信号与三叉神经血管通路相互关联的基础。一方面有研究发现在内耳的三叉神经和前庭耳蜗神经末端存在高度表达的P物质、神经激肽A和降钙素基因相关肽，三叉神经血管通路可分泌和激活这些物质，当这些物质在两侧前庭不对称释放，导致两侧外周前庭神经受到不同程度的刺激，出现眩晕；另一方面，偏头痛有关的神经递质(血清素、去甲肾上腺素和多巴胺)经蓝斑(去甲肾上腺素能信号途径)和中缝背核、中缝苍白核等(血清素能信号途径)传入前庭核，导致中枢前庭神经元的调节异常，出现眩晕；另外经唯一一项MV试验模型研究发现三叉神经所释放的疼痛性活性物质(如降钙素基因相关肽、血清素、去甲肾上腺素和多巴胺)在偏头痛患者可引起白发性眼震颤，而在无偏头痛的对照组则不能引起眼震，故认为偏头痛患者的前庭中枢对相邻脑干结构释放的递质的交叉易感性阈值较低，可能是导致偏头痛患者眩晕的另一个原因。除上述递质外，近年来研究发现5-羟色胺(5-HT)受体在前庭核中的不对称表达，也可能是MV潜在的病因。

4. 离子通道异常。最近的研究已经证明，离子通道病是许多发作性疾病如低钾型周期性瘫痪、发作性共济失调、家族性偏瘫性偏头痛的病因。电压依赖性P/Q钙通道亚单位α1可以调节硬脑膜、三叉神经节神经元突起及三叉神经脊束核对降钙素基因相关肽的释放。目前动物实验发现在啮齿动物的前庭神经节、螺旋神经节、三叉神经节均存在电压依赖性P/Q钙通道亚单位α1的mRNA，这表明编码该离子通道的基因突变时可导致三叉神经和前庭神经、听神经同时受累。采用钙通阻滞剂(如氟桂利嗪)可以有效消除基底动脉型偏头痛的眩晕和其他症状，前庭损害的客观表现如冷热试验和前庭肌源诱发电位(VEMP)也得到改善，表明主要在小脑及内耳表达的钙通道的缺陷，导致可逆的内耳毛细胞去极化和前庭中枢异常，引起相应的前庭症状。

5. 遗传因素。有研究发现MV和一些家族性偏头痛综合征的眩晕症状重叠(如家族性偏瘫性偏头痛、发作性共济失调II型)。家族性偏头痛是一种常染色体显性遗传性疾病，大约2/3患者被定位在染色体19P13缺陷造成的CACNAlA基因10余种突变上，该基因编码电压依赖性P/Q钙通道亚单位α1，该通道介导谷氨酸的释放。离子通道的基因缺陷涉及中央和外周前庭系统，与皮层扩散性抑制有关，并可能构成偏头痛先兆的开始。虽然这些遗传性综合征是罕见的家族性偏头痛，但他们可以作为了解MV机制的模型，为进一步在相同位点寻找MV的易感基因提供了思路。Bahmad等观察了一个有MV家族病史的4代23例患者，经过基因图谱分析发现在染色体5q35上的rs244895和D5S2073位点之间包含着致病基因，故认为MV是一种常染色体显性遗传疾病。

6. 内听动脉痉挛学说。MV患者周围听觉及前庭功能缺损比率非常高，可能是由于小脑前下动脉的分支——内听动脉的血管痉挛导致迷路缺血而造成，患者会出现短暂性或持续性的听觉或前庭功能的缺失。

MV的特征

1. MV的相关流行病学特征。研究报道偏头痛的终身患病率为16％，眩晕的终身患病率为7％，而偏头痛与眩晕同时出现的共患病率为3.2％，远远高于1.1％机会患病率。Neuhauser等报道MV的年患病率为0.89％，约占因头晕而就诊患者的10％。目前有数据表明，在排除了年龄和性别的影响因素以后，偏头痛的个体更容易出现眩晕发作，而且眩晕患者也更容易伴随偏头痛，二者的OR值分别为3.8和8.0。MV可以发生在任何年龄，以中年为发病高峰，大约80％是女性患者，有研究显示在40-50岁的女性中MV的年患病率高达1％。

2. MV的临床特点。MV的临床表现多种多样，而且它与偏头痛之间的联系常常不明显，需要临床医师仔细甄别。

2.1 眩晕发作的特点。MV患者不一定每次发作都表现为眩晕，也可以只表现为慢性的头昏和平衡障碍。眩晕时可以是自发性旋转性眩晕、位置性眩晕或头动耐受不良。视觉性眩晕是MV的另一主要特征，是身处移动变换的场景(商业区、电影院)中诱发产生的眩晕，同时伴发恶心和平衡失调，但其并非MV发作的特异性症状。MV患者眩晕持续的时间及频率，在不同患者之间和同一患者的不同阶段差异很大，从数秒、数分钟到数小时和数天不等。通常急性眩晕症状持续数小时，而运动不耐受和不稳感持续时间较长，可达数天。眩晕发作的频率很不规则，有可能为数天至数年发作1次，有些女性可能在每次月经前发作1次。

2.2 眩晕与偏头痛的关系。眩晕和偏头痛之间的关系不是固定的，眩晕可以发生在偏头痛之前，类似于先兆，或者在头痛之中或头痛之后，有些患者仅表现为单纯的眩晕而没有头痛或仅有一些偏头痛的伴随症状，包括畏声、畏光、嗅觉过敏和视觉或其他先兆。有文献报道在头痛的间歇期出现眩晕发作最常见，并且多数情况下患者在出现眩晕时头痛的程度会较以往偏头痛发作时的程度减轻。

3. 神经耳科学表现。

3.1 听觉症状。MV患者的耳鸣、耳聋症状多不明显，即使有听力下降通常也是短暂的、轻微的，很少进一步发展的。尽管有些患者的听力下降是波动性的，类似于梅尼埃病，但在钙离子通道阻滞剂的试验性治疗后，其耳聋的主观症状和听力复查结果均可得到改善。

3.2 前庭症状。对于MV的急性发作期，有学者进行视频眼动记录，发现最常见的前庭功能异常是出现中枢性眼震，且主要是前庭小脑源性的，可伴或不伴自发性眼震。Brevern等观察了20例MV急性发作期的患者，14例出现病理性眼震，其中3例出现自发性外周性眼震，3例出现自发性中枢性眼震，5例有中枢性位置性眼震，其余3例出现中枢性自发性和位置性眼震，故认为在MV急性发作期间，50％患者为中枢性前庭功能异常，15％为外周性前庭能异常，35％很难区分是外周还是中枢性的前庭功能异常。而在MV的发作间期大多数患者的神经科和耳科检查常呈阴性结果，也有报道发现MV患者常表现为单侧冷热试验低反应或完全无反应以及精细的小脑眼动异常。

MV的鉴别诊断

由于MV临床表现的多样性及不典型性，在临床上需与下列能导致眩晕发作的疾病相鉴别，主要的鉴别点如表1所示。

MV的治疗

目前认为MV与偏头痛有相同的发病基础，所以针对MV的治疗参照偏头痛的治疗经验包括发作期治疗和预防性治疗。

1. 发作期治疗。以往偏头痛的主要治疗药物有麦角胺制剂、美西索加(methysergide)、卡马西平、抗精神病药(如泰必利、肾上腺皮质激素)、镇痛剂(如索密痛、散利痛、平痛新)等。随着对偏头痛发病机制的不断深入，5-HT受体激动剂(即曲坦类药物)作为偏头痛急性发作的有效治疗药，开创了治疗偏头痛的新途径，他们可能是通过阻断谷氨酸的释放防治偏头痛。最新抗偏头痛药物CGRP受体拮抗剂Telcagepant在欧洲III期临床试验显示出良好的应用前景，目前尚未广泛用于临床。

2. 预防性治疗。针对MV的预防为综合性的治疗方案，包括改变生活方式、药物治疗和前庭康复训练等。

2.1 改变生活方式，减少发病危险因素。可推荐患者按照下面的方法避免危险因素：①减轻压力，坚持有氧运动，每周3-4次，保持心率在100次/min以上并维持至少20min；②按时进食，坚持吃早餐，防止低血糖；③规律的睡眠；④控制情绪，避免焦虑；⑤避免过量的雌激素，包括口服避孕药和雌激素的替代治疗；⑥避免可诱发疾病的食物。

2.2 预防性药物。预防性用药治疗时，应注意共病的可能、潜在的不良反应及禁忌证。如果患者对药物的不良反应比较敏感，通常开始时要给予小剂量，逐渐缓慢加量，每隔3个月需评估治疗效果。目前临床上的用药包括：①β-受体阻断剂，普洛萘尔最先应用于偏头痛先兆频发的治疗，对于预防眩晕也十分有效。作用机制可能与其引起周围血管收缩、降低细胞膜对离子通透性和抗焦虑的作用有关；②钙离子通道阻滞剂如氟桂利嗪；③三环类抗抑郁药，如盐酸多塞平、盐酸阿米替林，适用于伴发抑郁症和焦虑症的患者；④抗癫痫药，常用丙戊酸钠和托吡酯、卡马西平；⑤其他预防性药物，5-羟色胺拮抗剂(包括美西麦角、苯噻啶)和非甾体抗炎药(包括阿司匹林、布洛芬等)。

目前耳鼻咽喉科常用的药物主要为氟桂利嗪、敏使朗。氟桂利嗪是一种有抗多巴胺特性的非选择性长效钙通道阻滞剂，其对于MV的治疗在于中枢及周围两方面。就中枢前庭系统而言，氟桂利嗪易通过血脑屏障，对脑血管平滑肌具有较高的选择性和特异性，通过抑制钙离子内流而扩张血管，减轻颅内血管平滑肌痉挛，并保护血管内皮细胞，减少细胞毒性；同时氟桂利嗪还能阻滞大脑皮质受刺激后产生的电活动，抑制向脑干的启动和传播，避免脑干神经元的活化从而起到减少眩晕发作的作用。对于周围前庭，氟桂利嗪能够增加耳蜗的血流量，改善前庭器官循环，同时也抑制去甲肾上腺素等神经递质的释放，从而减少眩晕发作。敏使朗为一种组胺类药物具有扩张毛细血管作用，近年来的研究证明它能直接作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，选择性增加大脑、小脑、脑干和内耳循环，调整内耳毛细胞通透性，针对内耳低灌注有关的眩晕如MV有较
好的治疗作用，且表现出明显的量效关系。DeBook等对一组686例MV患者进行对照研究，其中198例比较了氟桂利嗪与倍他司汀对眩晕及头痛的疗效，结果发现氟桂利嗪对头痛的改善优于倍他司汀和安慰剂，但抑郁的发生率较高，而倍他司汀对眩晕的改善明显优于氟桂利嗪和安慰剂。

2.3 前庭功能康复训练。许多学者认为前庭功能康复训练对所有MV患者都是有益的。有研究通过对比药物和非药物治疗方法预防MV的疗效，特别强调了前庭康复治疗的重要性，尤其是对眩晕严重发作的患者，前庭康复治疗可显著改善眩晕、平衡障碍症状。

虽然经过多年的研究，MV的神秘面纱正在逐渐被层层揭开，但目前MV尚缺乏可靠、公认的诊断标准，不同研究的诊断标准各异，严重影响了研究结果的对比和重复；同时由于MV的发病机制尚不清楚，临床表现多样，针对MV的推荐治疗尚建立在偏头痛治疗的基础上，缺乏多中心大样本的随机对照实验，因此期待在未来有更多的学者加入到MV的研究中来，在国内利用丰富的病源优势，开展药物治疗的多中心、大样本的随机对照研究，使MV的临床诊断和治疗得到进一步发展。