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目标产品的质量概况TPQP TPQP (Target Product Quality Profile)即目标产品的质量概况，是药品质量属性的前瞻性总结，具备这些质量属性才能确保产品质量，并最终保证药品说明书中申明的安全性与有效性。TPQP是QbD方法的一个基本要素，是产品研发的设计基础。口服固体速释制剂的典型TPQP包括：鉴别、含量与均匀度、纯度/有关物质、稳定性、溶出度。对于仿制药而言，其TPQP的获取可参考RLD，也可同时结合相关文献、药典。某种程度来说，TPQP有利于在产品研发初期确定质量标准，有利于更有效、更有目的性的开发设计产品。 原料药的分类 原料药的生物药剂学特性 一个稳健合格的仿制药设计与开发离不开对其原料药生物药剂学特征的了解。生物药剂学特征包括三方面：物理学性质、化学性质和生物学性质。
从上述对原料药生物药剂学特征概况可看到，对原料药生物药剂学特征的研究也就是我们常说的“处方前研究”，处方前研究非常重要，可以帮助我们选择合适的盐型、晶型，同时有利于我们对原料药的稳定性有一个比较全面的了解。
生物药剂学分类 生物药剂学分类系统(BCS分类系统)是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学框架。当涉及到口服固体常释制剂中活性成分(API)在体内吸收速度和程度时，BCS系统主要考虑到三个关键因素：药物溶解性、肠道渗透性和制剂溶出度。根据BCS分类系统，药品可分为四类：
对自身原料药的生物药剂学特性了解后，可将其结合上述BCS分类系统进行相应归类，有助于我们对其制剂开发选择合适的剂型，同时也可预估药物开发的可行性。
不同BCS药物的处方开发难点与解决方法 对于BCS I类药物而言，常规的速释制剂的开发难度系数不高，挑战性不强；但若将其开发成控释制剂CR，则需对其快速吸收的速度控制下来。BCS III类主要是其渗透性低，一般可采用相应方法改善其渗透性：制成前体药、增加渗透促进剂(如表面活性剂、吡咯酮衍生物)、离子配对、生物粘合剂等。
BCS II类药物具有高渗透性，但缺陷是溶解性低，可通过处方设计采用以下几种方法进行攻克：降低原料药粒径或微粉化、制成可溶性盐、增加沉淀抑制剂、选用亚稳态晶型、制成固体分散体、制成络合物或螯合物、制成脂质体等。BCS IV类药物难度系数是四种药物中最高的，它的低渗透性问题可参考BSC II类药物的解决方法，而低溶解性问题可参考BCS III类药物的解决方法。
Amidon于1995年根据BCS将药物分成四大类后，于2004年又新增加一类药物：V类，这类药物与体内胃肠道GI系统密切相关，GI系统会对其产生首过效应，即药物会在胃肠道酶作用下发生降解，使进入体循环的药量减少、药效降低效应。针对这类药，可通过将其制成前体药、采用肠溶包衣技术(在胃中进行保护)、增加酶抑制剂等方法，也可通过淋巴靶向给药技术，使药物在淋巴系统转运而避免首过效应。V类药物并非根据BCS分类系统分类的，它的提出只是作为一类药物的形式而归类性的研究，同时，V类药物需具有一定程度的溶解性和渗透性。 原料药与辅料 原辅料的机械性能 原辅料的机械性能对口服固体制剂的工艺和生产密切相关，这点毋庸置疑。对原料药和辅料机械性能的了解，可帮助我们的产品是选择直压工艺还是需要经过造粒，另外，有时因原料药的属性已被固定，就需要我们选择合适的辅料规格来尽量弱化原料药机械性能给产品带来的缺陷，在产品的工艺研究阶段或放大生产时，也有助于我们评估判断关键参数；如果放大失败，也有助于寻找失败的关键原因。总而言之，了解原辅料的机械性能对产品的开发与设计非常重要。
原辅料相容性 原辅料相容性研究至关重要，《化学药物制剂研究基本技术指导原则》中也提出需对药物与辅料间进行相容性研究，以避免处方设计时选择不宜的辅料。有些辅料会改变原料药的稳定性或生物利用度等方面(如常见的美拉德反应)，但目前已知的几个原料药与辅料不相容的知识仍很少，且关于其机理方面制剂研究者也似乎没有精力去系统的研究，所以，这方面的数据仍需我们通过前期的研究判断辅料是否合适。
虽然ICH Q8、QbD模版和CFDA指南等均提及需做原辅料相容性试验，但关于其具体怎么实施，意见不统一：CFDA指南中以举例形式指出，可按主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的可按主药：辅料=20：1的比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法或其它适宜的试验方法，重点考察形状、含量、有关物质等指标；QbD模版中则相对简单：将主药：辅料均按照1：1混合后，于开盖和闭盖下分别置于长期条件和加速条件下放置1个月考察，重点考察含量变化和有关物质变化情况。虽然目前没有应该统一的指南原则，但不管目前我们遵循哪一个指导原则，或者是在已有的指导原则基础上自创的一种方法，只要最终能判断影响结果是由原料药本身引起的或者是辅料引起的或者是两者共同引起的即可，就是要弄清试验结果变化的根本原因。
工艺设计与开发 产品的开发离不开工艺的研究，没有工艺，原辅料就是一堆粉末。工艺的设计应同时考虑后期商业化生产的规模与设备，同时还应考虑产品的转移(如需)、生产过程的变异性等方方面面。另一方面，工艺设计与产品的质量属性也密切相关，如含量均匀度、有关物质。
工艺的选择基于产品设计与原料药性质基础之上，例如，对于片剂的生产，一般考虑是直混工艺还是造粒工艺。对于直混压片工艺而言，主要包括两个生产操作：总混和压片，生产过程简单、易控、操作性更强，同时从成本角度而言，直混压片更省钱。但是，如果原辅料的混合物又细又松，不适合压片时，则需考虑对其进行制粒。制粒过程可以认为是一个将混合物中颗粒聚集的粘合成一个更大颗粒的过程，这个粘合过程可以通过干压(干法制粒)而形成也可通过增加粘合剂(湿法制粒)而形成，其中湿法制粒用得更广，但不是适合所有产品，如对湿热不稳定的产品。 计算机辅助工具 除此之外，计算机模拟技术也在慢慢加入到产品处方工艺的设计之中，例如Simulations Plus公司开发的体外崩解与溶出模拟软件DDDPlus (Dose Disintegration and Dissolution Plus)，据悉就是通过模拟API及其制剂(粉末、速释固体制剂、迟释制剂、缓释制剂等)在体外不同溶出条件下的溶出或释放行为，评估不同处方、溶出条件等对体外溶出曲线的影响，软件中含有50多种常见辅料数据和90多种溶出介质可供选择。
借助计算机技术，目前在原料药的研发与生产用得较多，制剂研究相对较少，但相信随着药品的开发难度越来越高、合规性、科学性、成本也越来越高的前提下，计算机辅助工具在制剂产品的研发与生产中比重会增加。
参考资料： 1.“质量源于涉及”在ANDA中的应用：速释制剂示例(中文版) 2.CFDA：人体生物等效性试验豁免指导原则 3.难溶性药物增溶方法研究进展 4.Pharmaceutical Quality by Design：Product and Process Development，Understanding，and Control 声明： |
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