 先天性骨髓衰竭综合征 骨髓衰竭综合征（BMFs）分为先天性骨髓衰竭和获得性骨髓衰竭，BMFs在亚洲的发病率为4~7/10万人。 在儿童骨髓衰竭综合征中，先天性骨髓衰竭约占20%左右。 先天性骨髓衰竭综合征(IBMFS)因骨髓造血干细胞增殖、分化障碍及造血微环境异常所致，是以骨髓衰竭、癌症倾向及先天畸形为表现的一组疾病。 患者多于出生或幼年时发病，部分患者于成年发病，且三分之一患者无明显躯体畸形，临床上易与获得性骨髓造血衰竭(获得性再障)及MDS/AML相混淆。 先天性骨髓衰竭的临床特征有哪些 ⬇  先天性骨髓衰竭分类 ⬇  病 种 分 析 范可尼贫血 临床表现：范可尼贫血（FA）是一组临床和遗传学异质性疾病，是一种罕见的遗传性血液系统疾病，属于先天性再障，平均诊断年龄为8岁（2~15岁），平均寿命25岁左右。  约25%的FA患者是以肿瘤为就诊原因，部分以MDS/AML起病。  骨髓造血衰竭是FA患者最常见的致病和致死原因，多数患者在5~10岁时出现进行性骨髓造血衰竭，多进展为全血细胞减少，表现为重型再生障碍性贫血。 致病原因：FA的致病原因是DNA损伤修复障碍。目前已知与FA相关的基因有19个，其中FANCA基因变异占所有FA患者的60%-70%，FANCC占15%左右，FANCG占10%左右，其他基因突变更为罕见。 治疗： ✔ 首选造血干细胞移植； ✔ 口服药物（康力龙，羟甲悕龙），与强的松联合使用可降低肝脏毒素；EPO、G-CSF、GM-CSF、IL-3等造血细胞生长因子对部分患者可有一过性治疗反应； ✔ 支持治疗（血制品输注） 预后：平均生存时间为25年左右。 50岁时：累积发生骨髓造血衰竭率为90%，累积发生血液系统恶性肿瘤率为40%，累积发生非血液系统恶性肿瘤率为35%。 移植后需定期监测：移植后8~9年为继发肿瘤的高峰时期，移植后20年发生实体瘤的风险为42%。 先天性角化不良 临床表现：先天性角化不良（DC）是一种少见的遗传性皮肤病，外胚层发育不良是其主征，以皮肤表现为特点、可发展成骨髓再生障碍或肿瘤的多系统性疾病。主要的临床表现包括特征性皮肤黏膜三联征、特发性肺纤维化和进行性骨髓造血衰竭，以及早衰和肿瘤易感性。  DC患者的主要死因 ⬇ 致病原因：端粒维持基因缺陷，造成染色体在复制时末端丢失。端粒酶复合体主要由先天性角化不良素基因(DKCl，其编码产物为化不良蛋白-dyskerin)、端粒RNA模板(TERC，编码 hTR)、端粒反转录酶(TERT)、端粒酶相关蛋白复合体组分(NOPl0，NHP2)及端粒保护蛋白复合体组分(TINF2)等构成，其中DKC 1突变者多表现为经典型XLR-DC，NOPl0突变者多为经典型AR-DC，而TERC或TERT突变主要和AD-DC及肺纤维化密切相关。  治疗： ✔ 早期50%~70%患者对雄激素治疗有反应，G-CSF和EPO有一过性治疗反应； ✔ 造血干细胞移植是唯一能彻底治愈的方法。移植预处理方案要避免损伤肺脏的药物，针对DC患者的非清髓性预处理方案：氟达拉滨、环磷酰胺、低剂量全身放疗（TBI和阿仑单抗）。 预后：中位发生肿瘤的年龄为28岁，50岁时肿瘤发生率为35%。 Shwachman-Diamond综合症 临床表现：Shwachman-Diamond综合症（SDS）是一种常染色体隐性遗传疾病，临床特征包胰腺外分泌功能不全，间歇性或持续性中性粒细胞减少和骨骼的改变，其他特征还包括免疫系统异常、肝脏及心脏异常、易进展为骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）等。  致病原因：SBDS蛋白主要参与核糖体的生物合成，同时也在有丝分裂及肌动蛋白的聚合中发挥作用。90％的患者存在定位于7q11的SBDS单基因突变，当SBDS基因突变时造成核糖体成熟缺陷。  治疗： ✔ 对于SBDS的中性粒细胞减少，除了造血干细胞移植外，没有确定有效的办法； ✔ 胰腺外分泌功能不全，可以使用外源性胰腺酶； ✔ 其他的对症治疗，如输血。 ✔ 对于间断或持续性中性粒细胞减少的患者，可考虑使用G-CSF。但是有数据显示 G-CSF 可以增加髓细胞向MDS 或 AML 恶性转化的几率，在没有反复或严重感染的患者，禁用G-CSF。 预后：移植相关死亡率高达30%~40%，转化为白血病或MDS后预后差，同时也有较高的移植相关死亡率及复发率。 先天性单纯性红细胞再生障碍性贫血 临床表现：Diamond-Blackfan贫血（先天性单纯性红细胞再生障碍性贫血，DBA）是常染色体显性遗传病。患者先天畸形，尿道下裂和室间隔缺损（心脏畸形）很常见，尤其是男孩，实验室检查红细胞腺苷脱氨酶（eADA）显著增高（见于80%患者），网织红细胞减少，巨幼细胞性贫血，红细胞体积大，血红蛋白F持续存在。贫血为先天性单纯性红细胞再生障碍性贫血的主要临床表现，大约35%患儿出生时即表现有贫血。 先天性纯红细胞再生障碍性贫血另一显著临床表现为与Fanconi贫血(FA)近似，有较之更轻的先天性体格发育畸形。约1/4患儿合并轻度先天异常，如斜眼、乳头内缩、蹼状颈、手指或肋骨的异常。 致病原因：编码核糖体大、小亚基蛋白的基因异常，造成核糖体合成异常。其中涉及大亚基突变基因包括RPL35A, RPL5, RPL11, RPL26, RPL15, RPL27等；涉及小亚基突变基因包括RPS19，RPS24，RPS17，RPS7，RPS10，RPS26，RPS27，RPS28，RPS29。  治疗：激素是一线治疗药物，对80%的DBA患者有效，当对激素耐药或复发或有其他血细胞减少时，可考虑造血干细胞移植。 预后：DBA在目前的治疗措施下向MDS及AML转化的几率低。 先天性严重嗜中性粒细胞减少症 临床表现：先天性严重嗜中性粒细胞减少症是一类罕见的异质性疾病。 分为两型婴儿遗传性粒细胞缺乏症和重型家族性中性粒细胞减少症。 患者的临床特征除严重中性粒细胞减少外还易患严重感染。其中以金黄色酿脓葡萄球菌和革兰（氏）阴性细菌感染致死性最高。 致病原因：内源性的粒细胞生成和成熟缺陷，使中性粒细胞生成减少或过度凋亡。 治疗： ✔ 目前粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是治疗SCN的主要药物，其具有促进中性粒细胞生成和减少感染发生的作用，而应用糖皮质激素、雄性激素、静脉滴注免疫球蛋白和粒一巨噬细胞集落刺激因子的治疗则通常无效； ✔ 骨髓移植。 预后：10年的MDS/AML累积转化率为21%。 先天性红细胞生成异常性贫血 临床表现：先天性红细胞生成异常性贫血（congenital dyserythropoietic anemia，CDA）是一种很少见的遗传性红细胞系无效造血家族性疾病。其临床特点为慢性、难治性轻或重度贫血，伴持续或间断性黄疸，骨髓表现为红细胞系无效造血、多核、核碎裂和其他形态异常。 致病原因：可能由于红系核膜和胞浆膜的结构异常所致,涉及红系异常信号传导、细胞周期紊乱与膜的糖基化异常。其中CDAN1基因编码codanin-1蛋白；C15orf41基因编码一种限制性核酸内切酶；SEC23B基因编码细胞衣壳蛋白复合物COPII的重要组分SEC23B，参与细胞分泌途径过程；KIF23基因编码有丝分裂驱动蛋白样蛋白MKLP1；KLF1基因编码转录激活因子EKLF。根据不同基因异常分为以下四类： 治疗： ✔ 原发病治疗：异基因骨髓移植； ✔ 针对性治疗：根据亚型皮下注射干扰素或行脾切除术； ✔ 祛铁治疗； ✔ 支持治疗：输血，预防感染，利胆，预防胆结石发生等并发症。 预后：根据贫血程度不同，预后具有明显差异。 先天性无巨核细胞血小板减少症 临床表现：先天性无巨核细胞血小板减少症（CAMT）是一种罕见的常染色体隐性遗传性骨髓衰竭综合征，刚开始时易与胎儿和新生儿同种免疫性血小板减少症混淆，通常在一出生或出生后1个月内就能识别。 CAMT多数发生在婴儿期，表现为严重的血小板减少、骨髓巨核细胞减少或缺如，不伴有特异性躯体畸形，最终发展为再生障碍性贫血或继发性骨髓恶性肿瘤。基于疾病进展及结局情况，分为2种类型。 先天性无巨核细胞血小板减少症的临床特征是小脑蚓部发育不全，无巨核细胞性血小板减少，全血细胞减少，巨核细胞减少，血小板减少等。 致病原因：CAMT主要发病机制为MPL基因突变导致编码的血小板生成素（TPO）受体缺陷。MPL信号转导对于巨核细胞成熟和造血干细胞维持是必需的，MPL基因突变显著影响巨核细胞生成，导致出生时骨髓中巨核细胞前体细胞减少，随着年龄增加，造血干祖细胞逐渐减少，最后导致骨髓衰竭。MPL基因突变大部分都位于前5个外显子，可分为两类：I型突变多为无义突变和移码突变，导致TPO受体的胞内结构全部或大部分破坏，受体信号完全缺如；II型突变多为错义突变，可残留部分受体信号。 治疗：激素治疗有效，造血干细胞移植是唯一可治愈的手段。 预后：当儿童期发展为三系骨髓发育不良时预后差。30%的CAMT患者死于出血综合征，20%的骨髓干细胞移植患者死于骨髓移植。 血小板减少伴桡骨缺失综合症 临床表现：血小板减少伴桡骨缺失(TAR)综合症是一种常染色体隐性遗传病，临床特征为巨核细胞生成障碍导致血小板减少，伴双侧桡骨缺如。患者幼年即可出现出血症状，骨髓中巨核细胞以及血小板前体细胞减少。 致病原因：TAR综合征的主要是RBM8A基因的特殊非编码区SNP位点和罕见无效等位基因的复合杂合突变导致。RBM8A基因编码RNA结合蛋白Y14，是核心外显子连接复合物EJC的重要组分，后者在特殊转录产物出核转运和亚细胞定位、增强转录以及无义介导的RNA衰减过程中发挥重要作用。RBM8A基因特殊非编码区SNP位点改变可影响巨核细胞中表达的调控元件，导致细胞的表观遗传修饰改变或激活抑制性的转录因子EVI1。无效等位基因的改变通常涉及RBM8A基因所在的片段缺失、重复以及无义突变等。 治疗：新生儿期可出现类白血病反应。但是新生儿期后，血小板计数会逐渐上升，新生儿期需要输血小板，没有其他有效的治疗方法。 预后：50%儿童5岁前进展为全血细胞减少，也有进展为AML/MDS。 部分图片来源于网络及相关文献 正确诊断先天性骨髓造血衰竭 对制订合理的治疗策略至关重要 先天性骨髓衰竭基因筛查项目主要通过二代测序技术对不同种种类先天性骨髓衰竭相关的 69 个基因进行靶向测序，以发现骨髓衰竭疾病患者中存在的已知以及未知的基因突变，能够以此为参考对疾病进行辅助临床诊断，指导临床治疗，对于临床先天性骨髓衰竭疾病的基因筛查、家系检测和排除诊断具有重要意义。
先天性骨髓衰竭（IBMF）基因突变检测 项目开展临床告知 一、检测项目
二、检测方法 高通量基因测序（NGS） 三、检测意义 本次开展的先天性骨髓衰竭(IBMF)基因突变检测，为检测范可尼贫血、先天性角化不良、重症先天性中性粒细胞减少症、先天性纯红再障、再生障碍性贫血、先天性红细胞生成障碍性贫血、PNH、SDS等与骨髓衰竭密切相关的69个基因的全部外显子突变，实现对先天性骨髓衰竭患者的基因突变筛查，寻找与疾病密切相关的已知或未知的基因突变，并以此为参考对疾病进行辅助诊断分型，鉴别诊断以及治疗指导等。检测内容及基因所对应疾病分类如下： 同时针对先天性角化不良(DC)、重症先天性中性粒细胞减少症(SCN)及先天性纯红细胞再生障碍性贫血(DBA)分别推出小套系检测，方便临床开单进行检测。 四、标本要求 ✔ 枸橼酸钠抗凝管（蓝帽）或EDTA抗凝管（紫帽）采集静脉血量：≥5ml（当WBC≤4×109/L,尤其是SCN和AA患者，需酌情增加标本量）； ✔ 或DNA：浓度≥20ng/ul，纯度260/280=1.8~2.0，体积≥30ul。 五、报告周期 自实验室接收样本起2—4周，若经纯化后标本质量仍不满足要求，需重新送样（实验室将尽可能提前告知）。 六、注意事项
七、项目价格
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