【转发】罕见病诊疗指南 （2019 年版）：先天性纯红细胞再生障碍性贫血

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概述

先天性纯红细胞再生障碍性贫血是一种核糖体蛋白结构基因突变导致核糖体生物合成异常的少见遗传性疾病， 又称 Diamond-Blackfan Anemia（ DBA）， 是由红细胞内源性生成缺陷所致， 呈常染色体显性或隐性遗传。 绝大多数患儿起病发生于 1 岁以内， 表现为大细胞性贫血、 骨髓红系细胞明显减少、 发育畸形和肿瘤易感性增高等。

病因和流行病学

DBA 于 1936 年由学者 Josephs 首次报道， 1938 年由学者 Diamond 和 Blackfan报道描述， 因而得名。 DBA 是一种核糖体合成障碍性疾病， 是影响核糖体合成的基因突变所致。 目前认为核糖体功能缺陷引起选择性红系生成不良， 表现为红系定向祖细胞存在增殖、 分化、 凋亡及对细胞因子无反应的内在缺陷， 因同时观察到 DBA 患者有广泛的躯体畸形， 可以出现其他血细胞异常， 发展为再生障碍性贫血， 提示 DBA 也可累及除红系造血外的多个系统。 另外， 核糖体的合成受损也影响肿瘤蛋白 p53（tumor protein p53， TP53） 肿瘤抑制通路的稳定性和活性， 这被认为是疾病临床表现（ 包括红细胞生成受损、 肿瘤易感） 的原因， p53激活及下游事件导致细胞周期俘获和细胞凋亡。 通常表现为常染色体显性遗传，但是在一个家族中严重程度差异很大（外显率降低）。

通过连锁分析揭示 DBA 的遗传基因位点已被陆续检出。 约 25％ 的 DBA 患者是编码核糖体蛋白 19 的基因（RPS19） 发生突变。 已有编码核糖体大亚基基因（RPL35A、 RPL5、 RPL11） 和核糖体小亚基基因（RPS24、 RPS17、 RPS7、RPS10、 RPS26） 致病性突变的描述， 在 50％ 以上的 DBA 患者中出现。 其中 RPL5或 RPL11 突变患者更常出现躯体畸形。
DBA 患儿 EPO 生成正常， 尚无 EPO 抗体的描述。 2012 年研究发现， DBA
患者的造血转录因子 GATA1 也可出现剪接区突变， 这种突变是除核糖体蛋白异常之外另一种可导致 DBA 的因素， 可损害全长蛋白（一种红系分化所必需的转录因子） 的生成， 为 X 连锁或常染色体隐性遗传。 其他的机制可能有原癌基因c-myc 的激活。

由于 DBA 颇为少见， 其确切的发病率难以确定。 欧洲回顾性研究表明， DBA
在≤15 岁儿童中年发病率约为 1.5/100 万～5.0/100 万。 此病发生于婴幼儿， 多数患儿出生后 2 周至 2 年发病， 超过 90％ 患儿在 1 岁内确诊， 其中 35％ 是在出生1 个月内诊断的。 患儿多在就诊时有明显的贫血。 本病男女患者之比约为 1.1∶ 1，10％ ～25％ 有家族史。 尽管大多数病例报道为高加索人， 但是这种病例已在不同的人种中被发现。

临床表现

1. 骨髓衰竭 

35％ 患儿出生时即表现为贫血， 常于生后 2 周至 2 年确诊。 贫血为大细胞或正细胞正色素性、 网织红细胞减少、 白细胞正常或轻度降低、 血小板正常或轻度增高、 骨髓红系增生低下而粒系和巨核细胞系增生活跃。

2. 先天发育异常 

30％ ～50％DBA 患者可能存在先天发育异常， 主要涉及头部、 上肢、 心脏和泌尿生殖系统。 如身材矮小， 颅面部畸形包括颅面部过宽、宽平鼻梁、 小头、 先天性白内障、 青光眼、 斜视、 硬腭高拱及唇腭裂甚至特纳综合征外貌， 拇指畸形， 先天性心血管发育异常， 泌尿生殖器官畸形。 存在身体的异常并不能预测患者血液系统疾病的严重程度。 30％ 受累患者可出现生后的生长迟缓， 通常伴有其他先天畸形。 然而， RPS19 基因连锁突变则不会伴有生长迟缓。

3. 癌症易感性增加 

DBA 患者肿瘤发生率约为 4％ ， 高于同年龄正常人群。且肿瘤发生年龄早， 中位年龄为 15 岁。 包括血液系统急性白血病、 骨髓增生异常综合征、 淋巴瘤及实体瘤如骨肉瘤、 胸腺癌、 肝细胞癌、 黑色素瘤、 纤维组织细胞瘤、 胃癌和肠癌等。 患肿瘤后，较患同样肿瘤的一般人群预后差， 病死率高。

辅助检查

1. 血常规及网织红细胞计数检测 

对于疑似 DBA 者应进行， 一般是大细胞性贫血， 红细胞平均容积（mean corpuscular volume， MCV） 增大。 通常在诊断时贫血很严重， 2 个月以下的婴儿平均血红蛋白水平 65g/L， 2 个月以上的婴儿为 40g/L。 然而， 一些非典型的 DBA 患者仅有轻度贫血， 或者仅有轻微的红系异常。 网织红细胞计数明显降低。 通常患者的白细胞和血小板计数不受影响。

2. 血红蛋白电泳分析 

因 DBA 患儿多表现为胎儿造血特征， 6 个月内血红蛋白 F（hemoglobin F， HbF） 百分比也比正常同龄儿升高， 6 个月后 HbF 仍持续升高， 多保持在 5％ ～10％ ， 这些胎儿样红细胞特征表明应激性红细胞生成。

3.红细胞中腺苷脱氨酶（erythrocyte adenosine deaminase， eADA） 活性

患者通常存在嘌呤核苷代谢异常， 可表现为 47％ ～100％ 患者出现红细胞腺苷脱氨酶的活性升高。

4. 骨髓检查 

提示骨髓造血组织比例正常伴红系前体细胞减少或缺失。 90％以上患者的骨髓增生程度正常， 仅早期红系细胞明显减少或缺如（多＜5％ ） ，粒红比例可达 10:1， 粒细胞系和巨核细胞系增生正常。

5. 其他检查 

推荐进行心脏超声和肾脏影像检查筛查器官发育异常可能。

诊断

符合以下 4 条标准的患者可以诊断 DBA：
1.发病年龄小于 1 岁。
2.大细胞性（或正细胞性） 贫血， 白细胞正常或稍降低、 血小板正常或稍增高。
3.网织红细胞明显减少。
4.骨髓增生活跃伴红系前体细胞明显减少。

对于不满足以上所有诊断标准的患者， 可增加支持标准， 分为主要和次要发现以做出“ 拟诊” 。
（1） 主要支持标准： 包括存在与 DBA 相关的基因突变和阳性家族史。
（2）次要支持标准： 包括 eADA 活性增高、 与 DBA 相关的先天畸形、 HbF增高和排除其他遗传性骨髓衰竭综合征的证据。
在以下情况下可拟诊 DBA：
（1） 满足 3 项诊断标准并有阳性家族史。
（2） 满足 2 项诊断标准和 3 项次要标准。
（3） 阳性家族史和 3 项次要标准。
对于临床高度怀疑 DBA 的患者， 也建议进行与 DBA 相关基因突变的基因筛查。 最有效的方法是首先进行 RPS19 基因突变的序列分析（因为该基因突变是 DBA 最常见的病因） ， 然后通过分子学检测方法检测其他 8 个与 DBA 相关的基因。 此外， 如果患者具有 DBA 相关的基因突变， 但不满足 DBA 的诊断标准， 则可诊断为非典型 DBA。

鉴别诊断

1. 儿童期暂时性幼红细胞减少症（transient erythroblastopenia of childhood，TEC） 

TEC 是儿童红细胞生成减少最常见的病因， 通常是由微小病毒 B19 感染引起的获得性短暂的红细胞生成不良。 TEC 表现为一过性的自身免疫介导的疾病，病程呈自限性， 多发生于 1 岁以后， 无阳性家族史或先天畸形， 于发病后1～2 个月内恢复， 预后良好。 正细胞性贫血、 血红蛋白电泳进行 HbF 含量和 eADA正常、 基因分析有助于鉴别 TEC 和 DBA。

2. Aase 综合征 

是以上肢畸形合并先天性红系生成障碍为主要表现的综合征。 受累儿童也可能有心血管和颅面部（唇腭裂） 畸形。 此综合征很可能是 DBA的一种变异型而不是一种独立的临床疾病。 与 DBA 一样， 一部分患者使用皮质类固醇有效。

3. 其他先天性骨髓衰竭性疾病 

包括范科尼贫血、 Shwachman-Diamond 综合征和先天性角化不良。 此类疾病常伴有额外的血细胞减少， 因表型复杂多变， 基因辅助临床诊断更为直接。

遗传咨询与产前诊断

40％ ～50％ 的 DBA 患者为常染色体显性遗传， 其余为散发的或者有不同遗
传特征的家族性。 因为受下降的外显率及轻重两种形式共存在同一家谱内等因素的影响， DBA 的遗传规律很难预测， 即受多因素影响， 表现型和基因型不一致。在 DBA 家族中应进行遗传咨询指导优生优育。

治疗

DBA 的主要治疗为皮质类固醇和输血。 总体上， 大约 40％ 的 DBA 患者为
类固醇依赖型， 40％ 为输血依赖型， 20％ 到 25 岁时可获得到缓解。 10％ ～25％患者可自发缓解； 约 70％ 经治疗可达完全缓解， 但仍有部分患者复发； 部分患者治疗效果较差， 主要靠输血改善症状， 故易引起血色病等。 部分效果有限的治疗选择报道， 如白介素-3、 雄激素、 甲氧氯普胺、 免疫抑制剂如环孢素等。

1. 糖皮质激素 

常用泼尼松 2mg /（kg·d）， 以早晨单剂量一次或分两次给药。50％ ～70％ 患者初次治疗时有效。 越早治疗， 有效率越高， 建议尽早接受治疗。治疗有效的患者通常在治疗后 1～2 周即可出现网织红细胞比例的升高。 Hb 上升至 100g/L 以上后可开始减量。 8～12 周内应缓慢减少激素剂量直到达到最小有效剂量。 这种最低有效剂量变化很大， 并且许多对类固醇有反应的患儿不能完全停药， 逐渐减量目标为达到剂量≤0.5mg /（kg·d） ， 目标血红蛋白为 80～100g/L。患者仍在使用中等以上剂量激素治疗时， 应避免使用活病毒疫苗。 治疗应尝试进行 4 周， 如果无反应， 则应中止治疗。 类固醇无效者需警惕向骨髓衰竭发展， 具有 RPS26 基因突变的患者对类固醇治疗的反应率最低。
需要注意： 在婴儿中使用类固醇有严重的不良反应， 尤其是早产儿中激素长期应用可能出现生长延迟， 学步时期易出现神经肌肉发育不良及运动神经延迟。所以多数专家推荐在 6～12 月龄之前应避免使用类固醇治疗， 在此期间可以通过输血治疗进行替代。 对于长期接受泼尼松治疗的患者应考虑开始预防性使用磺胺甲恶唑-甲氧苄啶治疗。

2. 输血治疗 

对于皮质类固醇治疗无效或存在类固醇使用禁忌的患者， 输血是主要治疗手段。 此类患者依赖长期间断性输血， 应进行完全红细胞分型、 去除白细胞处理， 避免直系亲属供给。 通常每 4～6 周输血 1 次， 血红蛋白水平维持在 80g/L 以上， 可保证生长发育及日常活动需要。
长期输血的患儿可引起铁过载， 应监测血清铁蛋白， 及时去铁治疗， 建议去铁治疗可以在输注悬浮红细胞 15 次后或是患儿满 2 岁后开始。 推荐地拉罗司20mg /（kg· d） 起始， 缓慢加量， 最大剂量不超过 40mg /（kg· d）。 每 3 个月监测血清铁蛋白， 目标值为 1000～1500μg/L。

3. 基因治疗 

伴有 RPS19 基因缺陷的 DBA 患者的基因治疗正在研究中， 体外实验显示， 在患者红系祖细胞中增加 RPS19 基因的表达可促进红细胞发育，用转基因病毒载体来验证基因治疗功效的动物模型（去除 RPS19 基因表达） 已经被成功制成。

4.造血干细胞移植 

类固醇无效、 输血依赖型 DBA 可以考虑造血干细胞移植。 同胞供者需注意筛查排除供者携带致病基因突变。